阿卡波糖药理研究进展及其临床应用

程鹏，李玉慧，郭瑞臣

(1.山东大学药学院，山东 济南 250012；2.山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012)

阿卡波糖(acarbose)是拜耳医药保健有限公司研发，1984年在德国上市的一种口服降糖药，为α-糖苷酶抑制剂，由游动放线菌消耗氨、氧气、糖发酵产生。临床上，阿卡波糖主要用于控制2型糖尿病患者和糖耐量低减者的餐后血糖，不良反应轻微，主要为胃肠道异常，如胃肠胀气、腹泻、胃肠道和腹部疼痛、恶心、呕吐、消化不良等。本文针对阿卡波糖的理化性质、结构组成、作用机制、药理研究、临床应用、不良反应及展望进行综述，旨在为阿卡波糖的合理使用提供参考和依据。

1 理化性质及化学结构

阿卡波糖为白色或淡黄色的非结晶吸湿性粉末，极易溶于水，比旋度167，pKa值为5.1，分子式为C25H43NO18，分子量为645.63，化学名为O-4,6-双去氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己烯-2-基]氨基]-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-D-吡喃葡糖，如图1所示[1]。

阿卡波糖是一种复合低聚糖，由阿卡维西辛(acarviose)和麦芽糖(maltose)两部分组成，其中阿卡维西辛由具不饱和C7-环多醇的井冈霉烯胺(valienamine)和4-氨基-4,6-双脱氧葡萄糖通过类似于N-糖苷键的氨基桥相连接而成，为产生葡萄糖苷酶抑制效应的核心结构[2]。

2 降糖作用机制

人类进食多糖类碳水化合物，经唾液淀粉酶及胰淀粉酶催化分解成麦芽糖、麦芽三糖及糊精，被小肠内α-葡萄糖苷酶分解成葡萄糖或果糖等单糖，进入血液形成血糖，导致糖代谢异常个体血糖升高。

阿卡波糖是一种假四糖，含有氮基，可与小肠绒毛刷状缘的淀粉酶及多种α-葡萄糖苷酶竞争性结合，且结合能力远大于真四糖[3]，见图2，有力阻断对多糖剪切，减少葡萄糖或果糖等单糖生成，延缓单糖在十二指肠和空肠上部吸收，从而显著降低餐后血糖[4]。重要的是，有研究表明，食物中碳水化合物含量越高，阿卡波糖延缓血糖升高效果越明显[5]。

阿卡波糖能抑制大部分与糖代谢有关的酶类，如α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、葡聚糖酶、异麦芽糖酶等，与多种酶有良好亲和力，且抑制作用呈可逆性，即在服用最初4 h内降血糖作用明显，4 h后降血糖作用则急剧下降，甚至恢复到最初血糖水平。但不同于抗生素长期不当使用出现的耐受性，相反，有研究显示，随着服用时间延长，阿卡波糖对糖尿病患者血糖控制作用并不降低，长期服用有更好降糖效果[6]。

3 药理研究

动物试验结果表明，阿卡波糖在肠道内竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，减少并延缓其吸收，从而显著降低餐后血糖。同时，2型糖尿病大鼠尿液成分研究发现，阿卡波糖影响苯乙酰甘氨酸代谢通路，阿卡波糖处理大鼠，体内肌酐、苯乙酰甘氨酸、马尿酸和葡萄糖酸水平与正常健康组大鼠相比具有显著性差异[7]。

阿卡波糖口服极少吸收，生物利用度小于2%，t1/2约为2 h。以注册为目的仿制药质量一致性评价研究，多以口服阿卡波糖前后血糖、血胰岛素变化值等药效学指标为评价依据。

4 临床应用

阿卡波糖的临床主要用于降低血糖，可减少血糖波动；增强胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，节约胰岛素分泌；调节GLP-1分泌，降低体重，改善TC、TG等血脂谱；改变肠道细菌组成和胆汁酸构成；延缓糖尿病并发症进展，长期服用，降低心血管疾病发生风险。

4.1 降低血糖，减少血糖波动 糖尿病患者碳水化合物摄入量为每日总热量比例的50%～65%[8]，过多则升高血糖，导致餐前餐后血糖波动。阿卡波糖可延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖5.12 mmol·L-1[9]，降低HbA1c 1.14%[10]，包括多个国家的6万例糖尿病患者的真实世界研究发现，阿卡波糖显著降低餐后血糖，且基线值越高，降幅越大[11]，且呈剂量依赖性，即100 mg,tid，降糖作用显著优于50 mg，tid[12]。阿卡波糖可改善血糖波动[13]，显著降低2型糖尿病患者24 h血糖SD值、24 h平均血糖波动幅度[14]。此外，阿卡波糖可改善促泌剂相关性血糖波动[15]，联合预混胰岛素，可显著改善新诊糖尿病患者血糖波动[16]。

4.2 增强胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗 2型糖尿病患者早期存在胰岛素抵抗，使胰岛素代偿性分泌增加，胰岛β细胞负担增加。阿卡波糖通过降低餐后血糖，缓解对外周胰岛素靶组织的抑制作用，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[17]。胰岛素敏感性的提高，机体胰岛素需求量减少，节约胰岛素分泌，减轻胰岛β细胞负担，保护胰岛β细胞功能[18]。

4.3 调节GLP-1分泌，降低体重，改善血脂谱 阿卡波糖具有刺激GLP-1分泌作用，且可延续至餐后3 h，推迟胃排空，调节饱腹感，减少食欲，从而显著降低体重[19]，降低甘油三酯和总胆固醇水平，抑制甘油三酯合成，改善血脂谱[20]。

4.4 改变肠道细菌组成和胆汁酸构成 人体肠道菌群参与机体质量和能量代谢，肠道菌群失调与肥胖、2型糖尿病发生发展密切相关[21]。肠道主要益生菌包括双歧杆菌属(Bifidobacterium)和乳杆菌属(Lactobacillus)等，维持肠道微生态平衡和机体正常新陈代谢。阿卡波糖改变肠道细菌组成，乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著增加，梭菌和拟杆菌等腐败菌显著减少[22]。

胆汁酸调控糖代谢平衡，于肠道经菌群代谢成次级胆汁酸，其构成改变可激活代谢相应器官胆汁酸受体(FXR和TGR5)，抑制肝脏糖异生，促进肝糖原合成，增加肌肉和褐色脂肪组织胰岛素敏感性，增加能量消耗，调节肠道和胰腺胰岛素分泌和GLP-1水平，维持糖代谢稳态[23]，见图3。通过改变肠道菌群组成，调节宿主胆汁酸代谢，次级胆汁酸减少，游离胆汁酸升高，获得降糖外其他代谢改善，如减重、调脂、改善胰岛素抵抗等效果。阿卡波糖降低次级胆汁酸水平，减轻次级胆汁酸的大肠癌促发作用[24]，降低2型糖尿病患者结直肠癌发生率，并呈现剂量相关效应[25]。

4.5 延缓糖尿病并发症进展，降低心血管疾病发生风险 在改善生活方式基础上，阿卡波糖可显著降低新发糖尿病风险(18%)[26]，显著降低IGT人群进展为T2DM发病风险(25%)[27]。平均服用阿卡波糖3.3 年，2型糖尿病发病风险降低36%[28]。阿卡波糖使发生任一心血管事件的风险减少24%，发生心肌梗死的风险减少64%[29]。阿卡波糖服用时间越长，累积剂量越大，CV事件风险越低[30]。

5 主要不良反应和药物相互作用

阿卡波糖耐受性良好，常见不良反应为胃肠道反应，如腹胀、排气等，逐渐加量可减轻不良反应。单独服用通常不引起低血糖，一旦发生，服用适量葡萄糖或蜂蜜可迅速改善,但蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖效果差。

阿卡波糖与某些药物同时服用，可能存在药物间相互作用，引起血糖紊乱。磺脲类药物或胰岛素可引起低血糖，与阿卡波糖联用可进一步降低血糖，增加低血糖发生风险。阿卡波糖可影响地高辛生物利用度，如果同时服用，需调整地高辛剂量。考来烯胺、肠道吸附剂(如木炭)和含有碳水化合物分解酶的消化酶类制剂(如淀粉酶、胰酶)可能减弱阿卡波糖药效，应避免同时使用。新霉素和阿卡波糖同时服用可导致餐后血糖明显降低，增加胃肠道不良反应发生频率和严重程度。如果症状非常严重，可考虑减少阿卡波糖剂量。

6 展望

阿卡波糖很少被机体吸收，生物利用度极低[31]。阿卡波糖发酵、生产过程条件苛刻，游动放线菌极易变异，高效菌株筛选要求严格，发酵过程须严格控制渗透压、温度等物理条件，不添加其他化学添加剂，以实现高效发酵，确保发酵过程安全、纯净[32]。降低或避免阿卡波糖与其他药物相互作用，优化生产工艺，确保工艺、质量、疗效一致性，实现阿卡波糖临床应用的安全、有效、经济、可及，仍任重道远，须各方共同努力。