妊娠期甲状腺功能减退对糖脂代谢影响及左旋甲状腺素干预后妊娠结局

郑莉霞 宋艳宁 赵 岗 石国素 姚莉芸 董淑晓

河北省邢台市第三医院(054000)

妊娠期甲状腺功能减退是较常见的妊娠内分泌合并症之一，以妊娠期甲状腺功能减退最常见[1]。甲状腺激素对胎儿的神经系统发育及远期智力水平有重要影响，妊娠期甲状腺功能减退可能增加不良妊娠结局风险[2]，但甲状腺功能减退的不同类型是否有同样影响及药物干预是否会改善妊娠结局尚无明确定论。近年来，有学者提出妊娠期甲状腺功能减退可能影响母体糖脂代谢[3]，其共同作用会进一步威胁母婴健康，但尚无统一定论。本研究选择妊娠期甲状腺功能减退的孕妇作为研究对象，分析妊娠早期、中期甲状腺功能减退对母体糖脂代谢指标的影响，并探讨药物干预后妊娠结局差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月-2018年6月本院内分泌科就诊的妊娠期甲状腺功能减退患者作为观察组。纳入标准：①符合相关诊断标准[4]；②首诊孕周<28周；③年龄>18岁；④单胎妊娠；⑤本院产科行正规产检并住院分娩。排除标准：①孕前已患有甲状腺或糖脂代谢异常相关疾病；②近3个月服用过影响甲状腺激素或糖脂代谢指标的药物；③合并严重的心肝肾等慢性疾病；④于孕28周前胎儿丢失；⑤未按本研究设计用药而自行选择其他药物治疗；⑥失访或资料不全。另选同期本院产科门诊正常产前检查且甲状腺功能正常孕妇作为对照组，纳入及排除标准同观察组。所有研究对象均知情同意，本研究方法经本院伦理委员会审核。

1.2 研究方法

记录研究对象的一般资料，均取空腹晨静脉血测定游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)及促甲状腺激素(TSH)，血测定空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TCH)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。根据孕周的不同将研究对象分为妊娠早期(孕8～13+6周)和妊娠中期(孕14～27+6周)，根据妊娠和产后甲状腺疾病诊断标准[4]，将观察组分为：①临床型甲减组，血清TSH>3.6mIU/L、FT4<11.49pmol/L，或血清TSH>10mIU/L而FT4不论是否正常；②亚临床甲减组，血清TSH>3.6mIU/L，血清FT4 11.49～18.84pmol/L；③低甲状腺素血症，血清FT4<11.49pmol/L，TSH 0.03～3.6mIU/L。

1.3 治疗

自诊断之日起，参照妊娠和产后甲状腺疾病诊治[4]推荐方法，对亚临床及临床型甲减孕妇进行左甲状腺素钠片(优甲乐，规格50ug)治疗，每4周检测FT3、FT4及TSH。血清TSH治疗目标为：妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期0.2～3.0mIU/L；对低甲状腺激素血症孕妇不予治疗，仅每4周检测FT3、FT4及TSH，若疾病已符合亚临床或临床型甲减时再予治疗。根据临产前孕妇血清TSH水平分为：甲减控制组，通过治疗血清TSH在目标范围；甲减未控制组，由于各种原因(未遵医嘱用药、拒绝治疗等)血清TSH未控制在目标范围。

1.4 统计学方法

应用SPSS23.0统计软件，计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入研究孕妇375例。妊娠早期228例，其中临床型甲减51例，亚临床甲减67例，低甲状腺激素血症43例；对照组67例。妊娠中期孕妇147例，其中临床型甲减44例，亚临床甲减39例，低甲状腺激素血症29例；对照组35例。治疗后，甲减控制151例、未控制53例(含拒绝治疗4例)。各组年龄、孕周、体质指数(BMI)比较无差异(P>0.05)。

2.2 妊娠早期甲状腺功能减退对糖脂代谢的影响

妊娠早期各组间HbA1c及TG不同，但HbA1c及TG低甲状腺素血症组与对照组无差异，临床型甲减与亚临床甲减组TG无差异(均P>0.05)，其他各组间两两比较均有差异(P<0.05)；各组间FBG、TCH、HDL、LDL指标比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 妊娠早期各组间糖脂代谢指标比较

2.3 妊娠中期甲状腺功能减退对糖脂代谢的影响

妊娠中期各组间FBG、HbA1c、TG及LDL不同，但低甲状腺素血症与对照组上述指标无差异，亚临床甲减组、低甲状腺素血症与对照组FBG及LDL无差异(均P>0.05)，余组间两两比较均有差异(P<0.05)；各组间TCH及HDL均无差异(P>0.05)。见表2。

2.4 妊娠期甲状腺功能减退治疗与妊娠结局

胎膜早破、妊娠期糖尿病及早产的发生率各组不同，甲减控制、低甲状腺素血症与对照组无差异(P>0.05)，甲减未控制组与其余3组间比较均有差异(P<0.05)；妊娠合并贫血、低出生体重儿、巨大儿及胎儿窘迫发生率各组间无差异(P>0.05)。见表3。

表2 妊娠中期各组间糖脂代谢指标比较

表3 各组妊娠结局及新生儿情况比较 [例(%)]

3 讨论

目前已明确妊娠期临床甲减会影响胎儿的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压等风险[5-6]，但妊娠期亚临床甲减及低甲状腺激素血症对妊娠结局的影响尚不明确，且左旋甲状腺素(L-T4)治疗能否减低不良妊娠结局的发生存在争议。有研究对妊娠亚临床甲减或低甲状腺激素血症的女性，在平均12周3天时开始给予L-T4干预，随访其子代3岁时的智力发育水平与未干预组未见差别[7]；但有学者认为妊娠期亚临床甲减经过L-T4干预后能明显改善妊娠结局，降低早产及低体重儿的发生风险[8]。故妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(2012)[4]中对于甲状腺过氯化物酶抗体(TPOAb)阴性的亚临床甲减妊娠妇女，既不予反对也不予推荐L-T4治疗。

甲状腺激素对机体糖代谢的调控具有双向性特征，一方面可以通过增强糖原分解与糖异生使血糖升高，另一方面可以通过增加胰岛素分泌增加糖酵解使血糖降低[9]。妊娠期母体糖代谢对甲状腺激素改变较非妊娠期更敏感，有研究表明[10-11]，妊娠期甲状腺功能减退孕妇妊娠期糖尿病的发生率高于甲状腺功能正常孕妇，故甲状腺激素分泌不足可能会降低基础血浆胰岛素水平，从而增加了妊娠期糖尿病的发生风险。有学者[12]认为TSH升高与妊娠期糖尿病有明显相关性，且TSH水平越高，HbA1c有随之增高趋势，而FT3及FT4水平与母体糖代谢指标无关。但也有研究表明[13]，当妊娠期母体血清TSH≥10mIU/L时，TSH水平才是妊娠期糖尿病的独立危险因素，TSH<10mIU/L时并不增加母体糖代谢异常风险。妊娠期甲状腺激素合成分泌不足时，其脂类降解作用减弱，可能会引起母体血脂代谢异常，以TCH水平升高为主[14]。有研究表明[15-16]，妊娠期甲状腺功能减退会使孕妇血清TCH、LDL升高，HDL下降，血脂代谢的异常进一步增加了妊娠期血脂相关疾病的发生率。有学者[17]认为妊娠期即使血清TSH在正常范围内，TCH、LDL、TG也有随TSH的升高而升高，而HDL则随TSH的升高而降低发生。

虽然越来越多的学者开始关注妊娠期甲状腺功能减退与母体糖脂代谢的关系，但目前仍存在争议，如妊娠不同时期甲状腺激素水平对糖脂代谢影响是否一致，有学者[18]认为妊娠早期甲状腺功能减退并不会影响母体糖脂代谢，不会增加血糖异常的发生风险，而妊娠中期FT4降低或TSH升高与糖脂代谢异常相关；但也有研究表明[19]妊娠早期及中期甲状腺激素水平均会影响到母体的糖脂代谢，增加妊娠期血脂异常或糖尿病的发生风险。

本研究比较了不同妊娠时期甲状腺减退对母体糖脂代谢的影响，结果表明妊娠早期临床型甲减及亚临床甲减孕妇其HbA1c及TG均明显高于甲状腺功能正常者，临床型甲减孕妇HbA1c升高最显著，而TG水平在临床型与亚临床甲减孕妇间无明显差别；妊娠中期甲状腺功能减退不同类型对糖脂代谢指标的影响较妊娠早期略有不同，临床型甲减孕妇FBG、HbA1c、TG及LDL水平均升高且高于另外3组，亚临床甲减孕妇FBG及LDL水平与甲状腺功能正常孕妇无明显差异，HbA1c及TG水平高于甲状腺功能正常孕妇但低于临床型甲减孕妇。而妊娠早期及中期低甲状腺激素血症孕妇糖脂代谢指标与甲状腺功能正常孕妇均无明显差异。基于临床诊疗的伦理原则，对于妊娠期临床型甲减及亚临床甲减患者，无论TPOAb是否阳性均给予L-T4治疗，并规律监测甲状腺激素水平，由于部分患者依从性或疾病相关意识不足等原因有53例TSH未控制在理想范围，其胎膜早破、妊娠期糖尿病及早产的发生风险均高于甲减控制及甲状腺功能正常孕妇，而甲减控制与甲状腺功能正常孕妇在妊娠合并贫血、胎膜早破、妊娠期糖尿病、早产、低出生体重儿、巨大儿及胎儿窘迫发生率无差异。此外，按照相关诊治指南[4]，妊娠期低甲状腺激素血症孕妇未给予治疗，其妊娠结局指标与妊娠期低甲状腺激素血症及甲状腺功能正常孕妇比较未见差别。

总之，妊娠期临床型甲减及亚临床甲减对母体糖脂代谢部分指标会产生影响，以临床型甲减影响最显著，尤其是在妊娠中期时。在临床工作中，对妊娠期甲状腺功能减退孕妇应关注其糖脂代谢指标变化，临床型甲减及亚临床甲减孕妇应积极给予L-T4治疗，可能会降低不良妊娠结局的发生。