复方开口箭合剂治疗中晚期乳腺癌的临床疗效与安全性研究

周珍，艾望，张莹雯

（武汉大学中南医院 中医科，湖北 武汉 430071）

0 引言

乳腺癌是女性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一。在乳腺癌的分子分型中，三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌患者中的10%-14%。因其既不受内分泌依赖，对靶向治疗也不敏感，因此其目前以化学治疗为主。且其侵袭能力较强，容易发生复发和转移，预后较差，因此寻找三阴性乳腺癌的治疗突破点是目前乳腺癌研究的难点[1]。

中医药作为肿瘤治疗的另一重要方法，在乳腺癌的治疗中也发挥着一定的疗效。我们学科由导师张莹雯教授团队基于对肿瘤“抑癌扶正”理论总结出的“复方开口箭合剂”，在临床上取得了较好的临床疗效，已作为协定处方应用于中晚期三阴性乳腺癌患者。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料。收集2018 年6 月至2019 年6 月在我科就诊的中晚期三阴性乳腺癌女性患者，选取符合纳入标准的患者60 例，按随机数字表法1:1 分成两组。分别为治疗组和对照组，各30 例。

1.2 诊断标准。参照《临床肿瘤内科手册》三阴性乳腺癌的诊断标准及分期，对入组患者进行明确诊断和分期。

1.3 纳入标准。①符合西医诊断标准：诊断为三阴性乳腺癌，TNM 分期为II-Ⅳ期；②一线接受化疗治疗；③肝、肾及心脏功能正常；④卡氏评分（KPS）≥40 分；⑤生存期预期≥3个月；⑥患者和家属知情同意。

1.4 排除标准。①第二原发肿瘤者或合并其他恶性肿瘤者；②伴有严重的心、肾功能不全，或伴严重感染；③哺乳期或妊娠期女性；④评估生存期小于3 个月。

1.5 剔除标准。①治疗过程中出现严重不良反应；②患者要求停止治疗。

2 方法

2.1 治疗方法。病例组：接受化疗和复方开口箭合剂中药治疗。复方开口箭合剂：由开口箭、茯苓、黄芪、伸筋草、丝瓜络、昆布、浙贝母、白花蛇舌草、三棱、水蛭、郁金、夏枯草组成。按配伍组成，煎煮2 次，分别加10 倍、8 倍的水煎煮60、40 min，两次药液混合约400 mL，分两次口服。对照组：只接受化疗方案。二组患者疗程接受12 周的治疗。

2.2 观察指标。观察实体瘤疗效评价、中医症状积分、Karnofsky 评分（KPS 评分）、不良反应。

2.3 疗效判断标准

2.3.1 实体瘤疗效评价：依据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）评价2 组治疗后临床疗效。完全缓解（CR）：治疗后病灶连续消失4 周，且没有出现新病灶；部分缓解（PR）：治疗后病灶减小＞30%维持4 周，且没有出现新病灶；疾病稳定（SD）：治疗后病灶减小≤30%、增大≤20%，且4 周内病情无明显变化；疾病进展（PD）：治疗后病灶增大＞20%，或有新病灶出现。总有效=CR+PR 例数。

2.3.2 中医症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》中对乳腺癌患者治疗后出现最典型、频率最高的中医症状实施评价，包括：口干、神疲乏力、潮热、胸肋胀痛、自汗、失眠、乳房胀痛及心烦易怒8 项症状。0 分：无症状；1 分：轻度症状（轻微影响日常生活与睡眠）；2 分：中度症状（一定程度影响日常生活与睡眠）；3 分：严重症状（影响日常生活与睡眠，无法活动）。中医证候积分为各项积分总和。

2.3.3 Karnofsky 评分（KPS 评分）：采用Karnofsky 功能状态评分标准进行评价。较治疗前增加10 分以上为改善，减少或增加10 分以内者为稳定，降低10 分以上者为下降。

2.3.4 不良反应：不良反应主要观察骨髓抑制程度和消化道毒妇反应。

2.4 统计学分析。应用SPSS 22.0 统计学软件进行统计学分析。两组数值变量资料比较采用两独立样本t 检验，多组数值变量资料分布未知，比较采用秩和检验。各种率的比较采用卡方检验，因样本例数＜40 例，需同时进行Fisher 精确检验校正。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 患者的一般资料。将两组患者的年龄、肿瘤转移情况等一般资料进行对比，发现两组无统计学差异，见表1。

表1 患者一般资料

3.2 实体瘤疗效。比较两组实体瘤的结果，治疗组完全缓解例数和部分缓解例数明显优于对照组，其差异具有统计学意义，见表2。

表2 两组治疗后实体瘤疗效评价

3.3 中医症状积分。对照组与治疗组在治疗前症候总积分无明显差异，各组治疗后较治疗前中医症候总积分降低，且比较治疗后治疗组与对照组症候总积分，发现治疗组较对照组中医症候总积分下降更明显（P＜0.05），说明治疗组较对照组中医症候改善更明显，见表3。

表3 对照组与治疗组治疗前后中医症候总积分比较

表3 对照组与治疗组治疗前后中医症候总积分比较

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3.4 Karnofsky 评分（KPS 评分）。对照组与治疗组在治疗前KPS 评分无明显差异，各组治疗后较治疗前KPS 评分升高，且比较治疗后治疗组与对照组KPS 评分，发现治疗组较对照组KPS 评分升高（P＜0.05），说明治疗组较对照组明显提高患者生活质量，见表4。

4 讨论

中医认为，乳腺癌的发生发展是内、外因长期相互作用的结果。当机体元气亏虚免疫功能低下时，外邪乘虚而入，积聚成毒；气血运行不畅，痰凝血瘀，癌毒内生；癌毒形成后阻滞于体内，可进一步诱生痰浊、瘀血、湿浊、热毒，日久形成有形之肿块。“虚”、“毒”、“痰”、“瘀”相互影响、相互作用，促进了乳腺癌的发生发展和衍化。因此根据中医辨证论治，乳腺癌的治疗重点在于益气活血解毒散结。针对乳腺癌“虚”、“毒”、“痰”、“瘀”的病理特点，在“抑癌扶正”治疗原则指导下，我们学科的协定方“复方开口箭合剂”由开口箭、茯苓、黄芪、伸筋草、丝瓜络、昆布、浙贝母、白花蛇舌草、三棱、水蛭、郁金、夏枯草等组成。黄芪、茯苓益气托毒；开口箭、浙贝母、昆布、白花蛇舌草、夏枯草清热解毒、软坚散结；伸筋草、丝瓜络祛风通络；三棱、水蛭、郁金破血行气、消积散瘀；全方共奏益气活血解毒散结之功效[3]。

表4 对照组与治疗组治疗前后KPS 评分比较

表4 对照组与治疗组治疗前后KPS 评分比较

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从药理机制角度来看，越来越多的基础研究也发现中草药在乳腺癌的治疗中发挥着明确的作用。如方中白花蛇舌草能抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭能力，且能减轻化疗药物对乳腺癌细胞的细胞毒性作用。有研究者也发现茯苓中有效成分均一多糖能有效控制乳腺癌的转移，有效成分三萜酸具有细胞毒性和凋亡诱导活性，能通过线粒体途径诱导细胞凋亡。郁金中有效活性单体β-榄香烯（β-elemene）能通过乙酰肝素酶抑制4T1 鼠乳腺癌细胞的迁移和侵袭。且ZhaoX 等研究发现软坚散结类汤剂（如：夏枯草）能诱导乳腺癌细胞凋亡而发挥抗肿瘤活性。甚至有临床病例研究发现，夏枯草与紫杉醇联合作用，夏枯草提高了乳腺癌患者pCR 率和OS 时间，且夏枯草可预防化疗引起的副作用，如中性粒细胞减少的发热和化疗引起的贫血[4-5]。

本研究从实体瘤疗效、中医症状积分、KPS 评分和不良反应多个方面比较了化疗联合复方开口箭合剂和单纯的化疗的方案，发现化疗联合复方开口箭合剂后，能提高其临床疗效，提高患者的生活质量，且降低化疗药物带来的不良反应。这些作用可能与复方开口箭的抗肿瘤及提高人体自身正气有关。当然本研究的不足之处在于样本数不够多。所以接下来我们将进一步扩大样本数及观察指标得出更全面的数据，同时进行复方开口箭抗肿瘤的机制研究。