喹硫平和利培酮对女性精神分裂症患者甲状腺素的影响

张 绪 张 猛 刘奉博杨 楹 李 芹

全球总人口中大约有1%的人口患有精神分裂症[1]，使这一疾病在全球范围内成为致残的主要原因之一[2,3]。精神分裂症会造成康复后遗症、生产力损失和医疗费用增加，给个人带来沉重的经济负担和社会压力[4]。目前精神分裂症的发病机制和病因众说纷纭，但是，遗传和环境因素是精神分裂症的重要发病因素[5]。大脑与内分泌系统之间的联系一直是生物精神病学的研究重点，然而神经内分泌在精神分裂症中的研究却没有得出一致的结论，精神分裂症患者经常出现甲状腺功能异常，可能与疾病本身症状[6～10]和抗精神病药物治疗有关[11]。不同抗精神病药物对甲状腺功能即甲状腺激素的影响程度不一致。目前非典型抗精神病药物成为治疗精神分裂症患者的主流，并对甲状腺功能有一定的影响，所以引起研究者的重视[7,8]，但是结论尚不一致。当甲状腺功能异常时会产生各种躯体及精神方面的临床症状，患者的身体健康与日常生活受到严重影响[12]，特别是女性群体，因此很有必要在临床中密切监测患者特别是女性患者的甲状腺功能变化。本研究探讨喹硫平和利培酮对女性精神分裂症患者甲状腺功能即甲状腺激素水平的影响，为临床治疗用药的选择提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年4月1日～2019年3月28日在山东省精神卫生中心新住院的女性精神分裂症患者。纳入标准：(1)年龄18～70岁的女性；(2)首次发病，或近3个月内未使用心境稳定剂及抗精神病药物治疗；(3)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准；(4)无严重应激及重大生活事件刺激；(5)无甲状腺及其他内分泌疾病史。排除标准：(1)躯体情况不佳者；(2)既往使用喹硫平、利培酮药物治疗无效或不显著者；(3)有严重自杀、自伤企图及行为者，或有严重兴奋激越、冲动伤人者；(4)既往12个月内进行无抽搐电休克或经颅磁刺激等物理治疗者；(5)患者处于妊娠期或哺乳期。本研究共纳入符合入组标准的患者135例，利培酮组(单用利培酮系统治疗)69例，脱落9例；喹硫平组(单用喹硫平系统治疗)66例，脱落7例。总脱落患者16例(7例患者因为出现严重药物不良反应而停用药物，5例患者因为治疗效果不理想而更改治疗方案，4例提前出院并未能及时复测甲状腺功能指标)，完成随访患者119例。利培酮组平均年龄(44.64±10.80)岁,平均病程(152.24±112.01)个月；喹硫平组平均年龄(40.07±11.73)岁,平均病程(115.49±109.36)个月。两组在年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过山东省精神卫生中心伦理委员会的批准，已征得患者或其法定监护人的许可并签订了书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 利培酮组使用利培酮单一用药治疗，起始剂量1 mg/d，在两周内逐渐加量至治疗剂量2～8 mg/d，观察8周；喹硫平组使用喹硫平单一用药治疗，起始剂量100 mg/d，两周内逐渐加量至治疗剂量400～750 mg/d，观察8周。各组患者治疗期间禁止使用抗抑郁药物、情绪稳定剂及其他治疗精神疾病的药物，禁止使用电休克治疗(ECT)、无抽搐电休克治疗(MECT)及经颅磁刺激等物理治疗。在治疗期间可以适量合并苯海索或异丙嗪等药物治疗锥体外系反应；肌肉注射氢溴酸东莨菪碱治疗急性肌张力障碍；合并氯硝西泮口服或肌注治疗兴奋激越，连续使用时间≤2周；合并苯二氮类药物处理失眠、焦虑，连续使用时间<2周。在研究期间对症治疗一般性的躯体疾病。

1.2.2 采集及检测静脉血 规定时间是清晨6：00，采血前禁止进食、进水8 h，避免剧烈活动，于入院时及入院后第4、8周末采集静脉血5 ml。测量甲状腺功能指标包括：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)，在山东省精神卫生中心检验室使用监测方法为化学发光免疫分析法。

2 结果

2.1 两组入院前后甲状腺激素各项指标比较 入院后第4周末利培酮组TSH较入院时升高(P<0.01)，FT3、FT4、TT3、TT4指标均较入院时降低(P<0.01)；入院后第8周末两组TSH均较入院时升高(P<0.01)，TT3、TT4、FT3、FT4均较入院时降低(P<0.01)；入院后第8周末喹硫平组TSH水平较入院后第4周末升高(P<0.01)；利培酮组入院后第8周末TT3、FT3、TT4均较入院后第4周末时降低(P<0.05)。入院后第4、8周末利培酮组FT3、FT4、TT3、TT4均高于喹硫平组。见表1。

表1 两组入院前后甲状腺激素各项指标比较

2.2 药物种类与治疗时间对甲状腺各项激素变化影响的比较分析

2.2.1 药物种类与治疗时间对TSH变化影响的比较分析 以TSH作为因变量，以治疗时间、用药种类作为自变量，进行一般线性模型分析,结果显示两种药物对TSH的影响比较差异无统计学意义(F=0.62,P=0.43)。患者TSH指标随治疗时间变化可发生改变(F=16.71,P=0.00)，治疗时间与用药种类对TSH变化的影响不存在交互作用(F=1.33,P=0.27)。

2.2.2 药物种类与治疗时间对FT3变化影响的比较分析 以FT3作为因变量，以治疗时间、用药种类作为自变量，进行一般线性模型分析,结果显示喹硫平与利培酮对FT3的影响比较差异有统计学意义(F=21.58,P=0.00)。患者FT3指标随治疗时间变化可发生改变(F=75.63,P=0.00)，治疗时间与用药种类对FT3变化的影响存在交互作用(F=10.60,P=0.00)。

2.2.3 药物种类与治疗时间对FT4变化影响的比较分析 以FT4作为因变量，以治疗时间、用药种类作为自变量，进行一般线性模型分析,结果显示喹硫平与利培酮对FT4的影响比较差异有统计学意义(F=21.26,P=0.00)。随治疗时间变化患者FT4指标发生改变(F=81.69,P=0.00)，治疗时间与用药种类对FT4的变化存在交互作用(F=10.60,P=0.00)。

表2 两组治疗过程中甲状腺各项激素异常发生率比较[n(%)]

3 讨论

本研究是在女性精神分裂症群体中探究喹硫平、利培酮对甲状腺功能影响的前瞻性自身对照研究，目前对这方面的研究较少。本研究初步提示，喹硫平、利培酮均可引起TSH的升高且没有组间差异，均可引起TT3、TT4、FT3、FT4的降低，且喹硫平的影响更为明显，这一结果与程小菁等[13]、Johr Vedal TS等[11]及Zhang JX等[14]的研究一致，Schimmelmann BG等[15]研究发现喹硫平治疗后TT4水平降低，TSH的检测水平升高。有研究表明喹硫平可能导致患双相情感障碍的青少年TSH水平升高，但不能显著改变FT4水平[16]。也有一项对精神病儿童和青少年进行为期6个月的随访研究，表明喹硫平治疗后FT4下降，利培酮治疗后FT4变化不明显，TSH在两种抗精神病药物治疗后均无明显变化[15]。

药物种类与治疗时间对甲状腺激素各项指标变化影响的比较分析结果显示：TSH水平不受喹硫平、利培酮药物种类的影响，但随治疗时间的延长而升高。利培酮、喹硫平治疗前后的比较显示：喹硫平对FT3、FT4的影响较利培酮更为明显，同时异常发生率的结果显示：喹硫平导致的FT3、FT4异常发生率高于利培酮，该结果与一项关于人群的大型队列研究一致，研究表明利培酮药物治疗引起甲状腺功能减退的发生率为6.46%，喹硫平药物治疗引起甲状腺功能减退的发生率为8.26%，仅次于碳酸锂[17]。利培酮组入院后第4周末起TSH较入院时上升，同时TT3、TT4、FT3、FT4均较入院时下降，而喹硫平组在入院后第8周末TSH才较入院时上升，但入院后第4周末TT3、TT4、FT3、FT4均较入院时下降。考虑利培酮对垂体的影响更为明显，导致入院后第4周末 TSH较入院时上升；喹硫平对甲状腺素合成的影响更为明显，导致TT3、TT4、FT3、FT4先于TSH发生变化，这与相关研究[18～21]结果一致，有待在今后的研究中进一步加以补充、支持。

临床中许多精神药物均会干扰甲状腺的生理功能，了解这些药物的药理机制对于控制患者可能发生的甲状腺异常非常重要[22～24]。非典型抗精神病药物可以从中枢和外周两方面对甲状腺产生作用。对于中枢性影响，一些非典型抗精神病药物可以拮抗中枢DA受体，增加促甲状腺激素释放激素(TRH)的分泌，刺激TSH的释放，引起TSH水平升高，而对于非DA受体拮抗剂的抗精神病药物如氯氮平，则通过降低TSH对TRH的反应而干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)，使TSH水平降低，最终造成甲状腺各项激素的紊乱[13,21,22]；对于外周性的影响，即抗精神病药可能通过肝脏合成的葡萄糖醛酸代谢途径竞争性抑制甲状腺素，最终导致甲状腺激素T3、T4的下降[13,23,24]，或可直接干扰甲状腺激素T3和T4的合成。而Bou Rami K等[25]分析认为，虽然非典型抗精神病药物可以造成甲状腺相关激素的变化，但不会引起甲状腺功能的严重紊乱，因此对甲状腺功能的预防措施应该只针对那些有甲状腺功能异常倾向的患者，以及那些表现出高催乳激素水平的患者。

本研究需要改进的方面，第一，研究纳入的影响因素单一，仅纳入用药种类、用药时间相关影响因素，应进一步收集病程、阳性症状改善等相关影响因素对甲状腺激素水平的影响；第二，仅纳入女性患者群体，性别差异与利培酮、喹硫平对患者甲状腺激素水平的影响有待进一步的研究。

综上所述，本研究发现利培酮及喹硫平在治疗女性精神分裂症过程中对人体甲状腺激素水平均有一定的影响，喹硫平对FT3、FT4水平变化的影响高于利培酮；喹硫平所致的FT3、FT4异常发生率高于利培酮；喹硫平、利培酮均有可能造成甲状腺功能异常，其中喹硫平对甲状腺功能的影响最大。因此临床上对精神分裂症患者用药前后甲状腺激素水平进行预防性检测，提高患者用药的依从性和安全性，为抗精神病药物的选择和调整提供理论依据；同时为甲状腺激素作为精神疾病的生物学指标和辅助治疗手段提供了新的研究方向和理论依据。