表现为羊水过多、单脐动脉的14q31.2q32.33微重复胎儿1 例报道

潘璐，刘艳秋，陆清，周吉会

（江西省妇幼保健院产前诊断中心，南昌330006）

14q31.2q32.33 微重复综合征属于罕见的染色体微重复综合征，该重复片段22.95Mb，因此可表现为染色体的常见临床表型，如智力障碍、先天畸形、生长发育迟缓及异常面容等,我们 诊断1 例，现报告如下。

1 临床资料

孕妇,30 岁，G2P1A1，曾生育一正常男孩，本次妊娠因孕24+2 周在江西省妇幼保健院行常规四维超声筛查提示胎儿羊水指数251cm、 脐动脉一根、球拍状胎盘。 夫妻非近亲婚配，体格及智力发育正常。 此次自然受孕，孕期无毒物及药物等不良接触史。 夫妻俩来我科优生遗传门诊进行遗传咨询，建议产前诊断进行遗传学分析，孕28 周时在签署知情同意书后行介入性产前诊断-脐带血穿刺术， 抽取脐带血3ml 行胎儿染色体核型分析及胎儿染色体微阵列检测 （均由本院产前诊断中心实验室完成）。常规方法制备染色体G 显带标本行染色体核型分析，核型结果为46，XN（图1），并采用Affymetrix Cytoscan 750K （美国Affymetrix 公司） 芯片， 其包含约75 万个探针位点。 按照Affymetrix 公司提供的标准化流程对胎儿脐血DNA 进行检测，经酶切、连接、PCR 扩增、片段化、标记、芯片杂交、洗染、包埋等处理，由Affymetrix@Chromosome Analysis Suite 2.0(ChAS 2.0)软件对芯片进行数据扫描和分析， 检索UCSC、DECIPHER、DGV、ISCA 及OMIM 等数据库对芯片实验结果进行进一步的比对及致病性分析。 芯片分析结果提示胎儿14 号染色体q31.2q32.33 存在22.95Mb 的重复（图2），在当前收录的数据库DGV 未覆盖，包含126 个OMIM 基因，变异分类属于致病性变异，胎儿父母行染色体微阵列检测未发现该致病性变异。 临床遗传咨询充分告知孕妇及其家属的可能预后，孕妇最终选择终止妊娠。

图1 胎儿G 显带染色体核型分析

图2 胎儿染色体微阵列分析结果框内为14q31.2q32.33 重复区域

2 讨论

14q31.2q32.33 微重复综合征属于罕见的染色体微重复综合征，该重复片段22.95Mb，因此可表现为染色体的常见临床表型，如智力障碍、先天畸形、生长发育迟缓及异常面容等。 本例胎儿彩超表型为羊水过多、单脐动脉，羊水过多目前原因比较复杂，但与染色体异常、胎儿畸形如消化道畸形、额面部畸形、神经管缺陷有关系，另外羊水过多与妊娠期糖尿病有关，但该孕妇行OGTT 试验未发现血糖异常。 正常胎儿脐带含有2 条脐动脉和1 条脐静脉，单脐动脉是指脐带结构发生变异，只存在1条脐动脉，在约65%的受累胎儿中，单脐动脉是一个单独存在的表现， 其余受累胎儿会伴发结构性和/或染色体异常、子宫内生长受限，结构性异常通常累及多个器官[1,2]，最常受累的为心脏、胃肠道及中枢神经系统[3,4]。

14q31.2q32.33 微重复片段包含多个基因，有学者研究了其中的部分基因与疾病的关系， 取得很大进展。位于14q31.2q32.33 的Galc 基因与鼻咽癌发生有相关性，它是一种管家基因[5]，Galc 转录后出核膜，在细胞质中翻译成GALC，又称为半乳糖（基）神经酰胺酶。 研究发现，GALC 具有抑制凋亡抑制作用， 其在细胞内蓄积可以促使细胞粘附减少，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖和迁移并延长寿命， 进而导致鼻咽癌形成， 因此14q31.2q32.33的微重复，导致单倍计量增加，罹患鼻咽癌的风险增加。 位于14q31.3 的SPATA7 基因，包含12 个外显子，编码一个由599 个氨基酸组成的蛋白质。 研究显示SPATA7 基因在人体组织中广泛表达，尤其是在视网膜、睾丸中高表达[6]，因此该基因功能改变导致视网膜的相关疾病如先天性的黑曚（LAC），2009 年Rui Chen 报道SPATA7 是LAC 致病基因家族的一个成员，SPATA7 突变可导致LCA 和视网膜色素变性（RP）两种不同的视网膜病变[7]，其主要临床表型特点为早期发生严重的视网膜萎缩和视功[6]。 另外针对睾丸组织生精细胞中SPATA7 蛋白的研究提示SPATA7 可能在细胞减数分裂前期参与核染色质的准备[8]，因此SPATA7 基因的过度表达可导致生殖功能异常。 Carlucci 等研究发现位于14q32.2 的PTPN21 基因在膀胱癌组织中过表达， 并且参与膀胱癌细胞的生长和迁移过程，PTPN21 的表达水平与膀胱癌的分级和侵袭潜能成正相关[9]。 另一项PTPN21 基因高表达的报道是在胃非霍奇金B 细胞淋巴瘤研究中， 该研究发现PTPN21 基因增强STAT5 活性的作用[10]。 因此当PTPN21 基因重复或者过度表达引起磷酸酶活性的增强， 可能会增加膀胱癌及非霍奇金B 细胞淋巴瘤患病风险。

染色体微阵列分析技术是一种全新的分子核型分析技术，能够检出100kb 以下的CNVs（拷贝数变异），除了能检出非整倍体异常，还能检测染色体核型分析无法发现的低水平CNVs、杂合性缺失等拷贝数正常的染色体异常， 进一步检测出染色体微缺失或者微重复所涉及的基因、 发生位置及片段大小[11,12]。研究指出，通过染色体微阵列分析技术检测，先天性多发畸形、认知障碍性疾病、孤独症患儿的病因检出率提高15%-20%[13]。 该技术已经成为临床上行产前诊断的一线检测方法[14]，特别是针对胎儿彩超异常、 超声发现有软指标异常时。 常规G 显带技术检出的异常率为15%-40%，对于染色体微缺失、 微重复漏诊率高达60%-85%[15]。那么染色体微阵列分析技术（CMA）就是一个很好的完善和补充， 它可以在整个基因组水平上进行拷贝数分析，具有高分辨率、高通量、高敏感性、快速准确、易于自动化等优点。 随着彩超医生技术水平地不断提升， 越来越多的胎儿异常在宫内被发现， 关于染色体微阵列技术在超声检查提示异常胎儿的应用越来越多， 极大提高了超声检查提示异常胎儿中检测染色体微缺失或者微重复综合征水平[16]。因此染色体微阵列分析技术在产前诊断中的地位显得越来越重要， 由此避免了因染色体异常导致的严重缺陷的胎儿出生， 避免了给家庭带来沉重的经济及心理负担， 这也是出生缺陷防控策略的二级预防措施。 该胎儿在14 号染色体q31.2q32.33 存在22.95Mb 重复， 其父母染色体微阵列检测未见异常，为新发突变，因此若该夫妇再生育，患染色体异常风险不增加，但仍建议行产前诊断。