胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病合并冠心病患者心功能的影响

李晶晶，孙立娟

(1.吉林大学中日联谊医院 内分泌科，吉林 长春130033;2.成都市中西医结合医院 内分泌科)

2型糖尿病(T2DM)是一组以胰岛素相对或绝对分泌不足或作用缺陷为特点的疾病。作为其最常见的并发症，冠心病等大血管病变是导致患者死亡的最主要原因，约占糖尿病患者死亡人数的 70% 以上，在成年人中发生心血管疾病(CVD)死亡事件的风险比正常人群高出2倍以上[1]。因此，在血糖控制良好基础上，改善心血管不良事件，降低心血管疾病的发病率和死亡率是我们亟待解决的问题。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)作为降糖治疗的新生力量，可通过多靶点、多途径发挥降糖减重、调脂降压、保护血管内皮、减轻炎症和氧化应激、改善心肌缺血和心功能及抑制心肌细胞凋亡等作用[2]。本文即探讨GLP-1RA对T2DM合并冠心病患者心功能的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集我院2016年10月1日—2018年4月1日收治的T2DM合并冠心病患者48例。纳入标准：符合1999年世界卫生组织(WHO)公布的糖尿病诊断标准[3]；根据1979年WHO诊断冠心病的标准以及美国纽约心脏病协会心功能分级标准[4]，选取心功能Ⅱ-Ⅲ级的患者；应用胰岛素及口服降糖药物治疗血糖控制欠佳者。排除标准：1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；既往胰腺炎、肿瘤或严重肝肾功能不全病史；各种感染性疾病；扩张性及风湿性心脏病；妊娠期、哺乳期妇女；应用磺脲类、噻唑烷二酮类和减肥药及使用影响血压、血脂或血糖等药物。

1.2 研究方法

总疗程为26周。记录治疗前后患者的体重、收缩压(SBP)、空腹静脉血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2小时血糖(PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HR、LVEF、NT-proBNP、CIMT、hs-CRP以及24小时(h)尿钠；并计算体质量数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= (FINS× FPG)/22.5。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象生化指标变化比较见表1。

2.2 研究对象其他监测指标变化比较见表2。

表1 研究对象生化指标变化

表2 研究对象其他监测指标变化

3 讨论

GLP-1RA可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等主要心血管事件[5]。而利拉鲁肽是人工合成的长效GLP-1RA[6]，与天然GLP-1具有97%的同源性。本研究应用利拉鲁肽治疗后心率较前升高，P<0.05，有统计学意义，考虑可能与窦房结中GLP-1受体激活，或者与血管扩张和血压下降介导的迷走神经反射有关[7]。有研究指出GLP-1RA可调节hs-CRP、脂联素、白介素-6、BNP以及CIMT等心血管风险生物标记物，以此改善心脏功能。其中hs-CRP升高作为全身动脉粥样硬化斑块不稳定的标志，与冠心病及心血管死亡事件发生率关系密切。而CIMT作为预测亚临床动脉粥样硬化的一个重要指标，可诱发并加重心血管不良风险。本试验应用GLP-1RA治疗后hs-CRP、CIMT较前下降，P<0.05，有差异性，提示其可抑制炎症因子表达，降低心血管不良事件发生风险，同时预防或延缓动脉粥样硬化进展。

GLP-1RA对改善心脏收缩功能和心力衰竭有重要的作用，可能与以下机制有关：(1)抑制炎性因子的表达，减少炎症反应并抗氧化应激，减轻冠脉血管内皮炎性及超氧化性损伤；(2)与冠脉内皮及平滑肌细胞上GLP-1受体结合，直接舒张冠脉血管，增加冠状动脉血流量；(3)上调葡萄糖转运蛋白(GLUT)-1/ GLUT-4的水平，激活环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA)通路，增加心肌细胞葡萄糖摄取率，促进细胞能量代谢并提高心肌收缩力，而且不依赖于冠状动脉血流量的改变[8]；(4)通过 GLP-1R依赖及非依赖途径提高心肌细胞存活率，抑制心脏重构和心肌凋亡[9]。本实验研究结果显示GLP-1RA治疗后LVEF较前升高，提示其通过提高左心室射血分数以改善心脏收缩功能。BUGLIONI等人研究提示GLP-1RA可通过促进心房脑钠肽的分泌，增加尿钠的排泄使血压下降，进而减轻心脏负荷、改善心功能[10]。本研究治疗后NT-proBNP、24 h尿钠较前无显著变化，考虑除了研究样本量少、研究周期短的原因外，还可能与以下因素有关：第一，部分入选患者于实验前应用利尿剂降压治疗，可能会影响利拉鲁肽对脑钠肽分泌以及尿钠的排泄。第二，没有测量饮食中钠摄入量变化，当应用GLP-1RA治疗后体重逐渐下降，患者食用钠盐量可能发生变化。因血浆中BNP水平和尿钠指标对膳食钠摄入量变化很敏感，这也是本实验研究的一个不足之处。总之，仍需要进行大量前瞻性试验去评估上述指标是否可以转化为T2DM合并冠心病患者心功能的改善。

综合以上，GLP-1受体激动剂应用于2型糖尿病合并冠心病的患者，除能降糖减重、调脂降压、改善胰岛素抵抗外，尚可通过降低心血管风险生物因子、抗冠状动脉粥样硬化、提高左心室射血分数等多重途径改善心功能。