上消化道固有肌层肿瘤特点及内镜下治疗分析

马海蓉,韩孟营,高云云,王玉丽,李长锋

(吉林大学中日联谊医院内镜中心,吉林 长春130033)

上消化道固有肌层肿瘤是泛指起源于黏膜下固有肌层的肿瘤,以间质瘤(GIST)、平滑肌瘤多见[1],术前检查难以准确诊断。由于间质瘤具有潜在恶性可能,且无论肿瘤大小均具有一定的危险性[2,3],因此临床上如何诊断间质瘤及治疗方法显得尤为重要。本研究回顾性分析2016年2月到2019年7月中日联谊医院101例上消化道固有肌层肿瘤以内镜黏膜下剥离术(ESD)为基础的内镜下切除治疗,探讨不同部位上消化道固有肌层肿瘤的病理类型及治疗方案的选择,现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2016年2月到2019年6月中日联谊医院共101例患有上消化道固有肌层肿瘤的病例,经过胃镜及超声内镜和(或)腹部电子计算机X线断层检查后确定肿瘤起源于上消化道固有肌层且其直径小于4 cm,并无恶性肿瘤的高危特征。57例上消化道固有肌层病变采用ESE术式,其中4例食管、4例贲门固有肌病变以腔内突出为主,49例胃固有肌病变呈腔内生长或混合生长；24例向腔外生长的胃固有肌病变采用EFTR术式；20例混合生长、腔内生长的食管、贲门固有肌病变采用STER术 。内镜治疗前每位病人均己进行常规血液检查,凝血功能、肝功、肾功检查以及心电图等检查,与患者及其家属进行术前谈话并告知内镜治疗相关风险及追加外科手术的可能,待患者及其家属签字同意行内镜治疗。

1.2 方法

1.2.1器械电子胃镜(Olympus GIF—Q260J、GIF—H260、GIF—H290),内镜主机(Olympus EU—MEl、 EU—M2000、CV-260、CV-290),超声微探头(Olympus UM—DPl2-25R、UM—DP20-25R),超声内镜(Olympus GF—UM2000、GF—UE260),透明帽(Olympus D一201—11802),IT刀(Olympus KD—611L),Dual刀(dual knife,KD—650L),HOOK刀(Olympus KD—620RL),一次性内镜注射针(VDK-IN-23-230-2304-A),热活检钳(FD一410LR,Olympus),和谐夹(HXD-26-19),安杰思一次性止血夹(AG-51044-1950-135-16),圈套器(JHY-SD-18-230-25-B1)以及氩离子凝固装置(ERBE APC2),CO2气泵(Olympus GSCR4500)等。

1.2.2手术方法 内镜黏膜下挖除术(ESE)：用圈套器切除表面黏膜；使用IT刀切开黏膜下层,当肿瘤暴露后,继续沿肿瘤边缘切割,直至完整剥离整个瘤体；电凝创口表面的小血管,采用钛夹夹闭创面。内镜全层切除术(EFTR)：使用氩离子电凝术标记肿瘤边缘,将2-3 ml亚甲蓝、1 ml肾上腺素及100 ml生理盐水混合后,注入标记处外侧部,沿肿瘤边缘使用Dual刀行黏膜及黏膜下预切开,将肿瘤暴露；吸尽胃内液体后,使用Dual刀或IT刀将肿瘤完整切除,造成“人工”穿孔；可使用钛夹由边缘至中心关闭创面,若创面缺损太大无法用钛夹直接关闭,可将创面胃壁与尼龙圈用钛夹固定,后使用尼龙圈闭合创面。即“荷包缝合”；或采用负压吸引将大网膜吸至胃腔内,再使用钛夹修补缺损。内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术(STER)：距肿瘤口侧2-3 cm处使用Dual刀切开一纵行切口,建立隧道开口；使用Dual刀建立黏膜下隧道并完整暴露瘤体；切开瘤体表面固有肌层,使用IT刀分离瘤体与周边组织；利用圈套器取出瘤体,使用电凝器或活检钳处理出血部位；使用钛夹由远及近关闭隧道口。

1.2.3术后处理 一般术后禁食1-3天,观察患者有无腹痛、反酸、呕血、黑便、胸痛、胸闷、咳嗽、发热、皮下气肿等,同时予抑酸、补液、营养支持等治疗,术后1-2 周渐过渡到正常饮食。对于病变较大或者位于固有肌层深层等穿孔风险高或术中已提示可能穿孔的患者给予留置胃肠减压管。

1.2.4术后病理学评价 术后标本用4%甲醛液固定标本送病理检查,同时作S100蛋白、结蛋白(desmin)、平滑肌动蛋白(SMA)、CD117和CD34 等免疫组织化学染色。间质瘤根据肿瘤的大小和核分裂相,采用2002年Fletcher等报道的NIH(美国国立卫生院)会议的分类原则,将间质瘤的恶性程度分为极低危、低危、中危、高危4个等级，极低危险度：肿瘤直径≤2 cm,核分裂相<5/50 HPF；低危险度：2 cm<肿瘤直径<5 cm,核分裂相<5/50 HPF；中危险度：肿瘤直径<5 cm,5/50 HPF<核分裂相<10/50 HPF；或5 cm<肿瘤直径<10 cm,核分裂相<5/50 HPF；高危险度：肿瘤直径>10 cm,任何核分裂相或核分裂相>10/50 HPF,任何大小的肿瘤。

1.2.5术后随访 术后3月、6月、12个月进行三次内镜随访,观察创面愈合情况,一般口服质子泵抑制剂4周,ESD 所造成的溃疡创面基本都能愈合。以后GIST患者每隔6月内镜随访,平滑肌瘤、神经鞘瘤患者每隔12月内镜随访1次,随访截止2019年9月,随访期3个月-43个月。随访方式包括调取超声内镜及普通内镜检查记录和电话随访。随访内容包括黏膜下肿瘤是否完全切除,有无选择其他治疗,病灶有无复发或残留,创面愈合情况等。

1.3 统计学分析

应用SPS224.0统计学软件分析数据,计量资料经检验符合正态分布的变量以均数±标准差表示,组间比较行方差分析(One-Way ANOVA),事后采用SNK-q检验方法两两比较；非正态分布的变量以中位数(最小值-最大值)表示,组间比较采用非参数检验Kruskal-Wallis检测,事后采用Bonferroni法两两比较;计数资料用例数(百分数)表示,组间比较行卡方检验或Fisher精确概率检验,相关系数检测其关联,P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况

本研究病例共101处病变除了一例ESE病例术中发现病变与浆膜粘连紧密,向腔外生长,未完全切尽,追加外科手术完全切除,术后病理诊断为间质瘤,低危恶性；其余100例均顺利成功切除,成 功 率99.0%(100/101) 。ESE组中52例肿瘤一次性完整切除,一次性完整切除率91.2%；EFR组24例一次性完整切除,完整切除率为100.0%。STER组19例一次性完整切除,一次性完整切除率为95.0%。一次性完整切除率 、切除后残余率 、治疗后住院时间差异均无统计学意义，见表1。ESE组分片切除2例病变因形状不规则,位于胃底,病理诊断为平滑肌瘤,3例位于贲门下区胃底大弯侧,内镜难以接近病变,操作困难,分次圈套切除术后病理诊断为间质瘤,极低危险度。STER组分片切除的1例病变形状均不规则,术后病理诊断为平滑肌瘤。 STER组的切除病变时间50.0(41.0-73.0) min,长于ESE组37(8-96)min、EFTR组36.5(14-60)min,差异有统计学意义(P分别为0.010、0.001)。但是钛夹缝合创面的时间,STER组5(2-15)min,短于ESE组8(3-35)min、EFTR组10(4-26)min,差异有统计学意义(P分别为0.023、0.016),这与田丽雪[4]等研究一致。STER组肿瘤大小20.0(10.0-35.0)mm及EFTR组18.0(8.0-40.0)mm比ESE11.0(8.0-35.0)mm,肿瘤直径大,差异具有统计学意义。

表1 三组手术情况

2.2 并发症及处理

共有57例患者接受 ESE 治疗,其中 0 例出现穿孔；24 例接受 EFTR 治疗,均有“人工”穿孔,通过钛夹、尼龙圈完全修补；20例 接受 STER 治疗,未出现穿孔并发症； ESE中一例术中与浆膜粘连紧密,向腔外生长,未完全切尽,追加外科手术完全切除。本研究中均有少量出血,出血量10-400 ml(平均出血量50 ml),使用冰肾上腺素+生理盐水冲洗以及电凝器、热活检电凝止血、钛夹夹闭成功止血；术后无迟发出血,无1例输血治疗。所有患者术中均未出现难以控制出血及术后迟发性出血；ESE组4例出现体温升高,6例患者出现腹痛,1例患者术后第一天恶心、呕吐大汗；EFR组2例出现气腹,3例出现体温升高,5例患者出现腹痛,其中1例伴腹胀,1例伴恶心、呕吐；STER组5例患者出现腹痛,其中1例伴反酸烧心,5例患者出现咳嗽、体温升高,3例出现皮下气肿,患者经内科保守治疗后症状消失。

2.3 术后病理诊断及随访

101例上消化道固有肌肿瘤中平滑肌瘤53例,间质瘤45例,神经鞘瘤3例。45例GISTs患者,肿瘤中位大小约15(8-40)mm,44例核分裂相均<5/50HPF,均为极低/低危险度,1例核分裂相为7-8/50HPF,为中危险度,给予伊马替尼(0.4 g/次/天,用餐时口服)靶向治疗1年。平滑肌瘤、间质瘤、神经鞘瘤在位置、年龄、生长方式、超声内镜下表现存在差异,且具有统计学意义(见表2),在性别、肿瘤大小无统计学意义。平滑肌瘤在食管、胃,分布差异不大,但间质瘤以胃底多见,神经鞘瘤多见于胃,三者差异有统计学意义。间质瘤发病年龄(57.7±8.13)岁明显高于平滑肌瘤(51.3±10.4)岁及神经鞘瘤(52.0±15.7)岁,三者差异有统计学意义(F值为31.825,P<0.05)。所有患者术后均进行随访,术后3月创面基本愈合,内镜下可见白色瘢痕形成。101例术后接受了3-44个月的随访,患者创面愈合良好,无腹痛、反酸、 烧心、嗳气、腹胀等症状,营养状况及生活质量良好,无局部复发或远处转移病例。

表2 病理分布特征

3 讨论

消化道黏膜下肿瘤(SMT)是泛指来源于消化道黏膜层以下的各种消化道肿瘤,主要包括平滑肌瘤、间质瘤、脂肪瘤和神经源性肿瘤等[5],以良性多见,但间质瘤具有潜在恶性。SMT 是消化系统最常见的肿瘤之一,多在普通内镜检查时被偶然发现,表现为向腔内突出的隆起,表面黏膜完整,病变性质在普通内镜难以诊断明确。超声内镜检查EUS 可以观察SMTs 的起源层次、大小、边界、内部回声、血流、与周围毗邻脏器的关系,从而判断病变性质。GIST大约65%发生在胃中[6],多起源于固有肌层,且与平滑肌瘤、类癌、神经鞘瘤、淋巴管瘤等均可以在EUS下多表现为固有肌层的低或中低回声,容易被误诊[7]。有文献报道[8]EUS对食管固有肌层来源、胃固有肌层来源病变的诊断准确率分别为83.3%(5/6)、89.4%(59/66),术前评估有局限性,因此寻找病变性质与其他因素的关联受到广泛的关注。

本次研究发现上消化道固有肌病变性质与发生部位、年龄相关,而与性别、病变大小无关。本组研究中食管、贲门固有肌层病变以平滑肌瘤最为常见,约占食管固有肌层肿瘤的 92.9%(26/28),多发生在食管中下段。胃固有肌层病变性质复杂,平滑肌瘤、间质瘤、神经鞘瘤均可见,但以间质瘤多见,约占58.9%(43/74)。 本研究中50岁以下患者以平滑肌瘤多见,73.5%(25/34);51-60岁的患者平滑肌瘤、间质瘤分布差异不大,各占50%(20/40);60岁以上的患者以间质瘤较为多见,占66.7%(18/27)。平滑肌瘤内镜下主要表现为扁平或类圆形隆起少数呈长条形或不规则隆起,表面黏膜光滑,电凝器触碰时可在黏膜下滑动,EUS表现为低回声、中低回声,边界清晰,本组研究中内部回声大部分均匀(42/53),以腔内突出为主(39/53)。间质瘤内镜下表现为类圆形肿物,表面黏膜光滑,部分病灶大者表面可有糜烂或溃疡形成,可伴出血,有潜在恶变倾向,超声内镜检查病灶可呈低回声、中-低回声、中-高回声,Shah P等[9]认为EUS提示有囊性空腔或强回声灶、回声不均匀、腔外边界不规则等提示恶性特点,本组研究中间质瘤以低回声(25/45)多见,边界清晰,回声多不均匀(26/45),有7例病例内可见高回声钙化影。神经鞘瘤常于EUS下表现为起源于固有肌层的类圆形中-低回声病变,回声不均匀,边界清楚,钙化、囊性液化改变在胃神经鞘瘤中较少见,病变周围可存在光晕现象,与GIST表现相似,特异性小,EUS下常难以区分[10,11]。本研究中神经鞘瘤均发生于胃,男性更多见,平均年龄52岁,病变体积较小,约在10-15 mm,表现为向腔内外突出混合生长,免疫组化S-100均为阳性,CD34、Dog-1有2例表现为阳性,CD117、SMA和Desmin均为阴性,Ki67阳性,但均<5%,与阎凯[12]等报道的18例胃神经鞘瘤免疫组化结果在DOG-1表达上存在差异,仍需更多样本研究两者之间关联。 因此对于食管、贲门固有肌层病变,年龄偏小(50岁以下)的病变,可建议患者定期随访,若患者心理负担重、或有临床症状影响生活,可内镜下切除。胃固有肌层病变间质瘤与平滑肌瘤、神经鞘瘤等鉴别困难,对于年龄偏长,病变较大,尤其EUS回声不均匀,腔外边界不规则,建议患者手术或内镜下治疗。

患者治疗方式选择与肿瘤大小、生长方式、与周围脏器关系相关。内镜下治疗和外科手术相比具有住院时间短,住院费用低,创伤小,能够保留贲门、幽门功能,患者预后生活质量高等优点[13],成为黏膜下肿瘤治疗的首选[14]。2018 版中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识[15]建议：食管固有肌层病变,病变大小在5 cm以内,选择STER术较为合适；若病变大于5 cm,选择ESE、EFTR、或者内镜与腹腔镜联合手术方式；胃固有肌层病变,选择ESE、EFTR、或者内镜与腹腔镜联合手术方式。有报道称[16],对于直径>5 cm的肿瘤,采用ESD治疗的穿孔率高达19%。笔者认为大于4 cm的上消化道固有肌层病变由于瘤体过大,难以保证瘤体表面完整性,且取出困难,建议采用腹腔镜、腹腔镜联合胃镜治疗,病变大小在4 cm以内,内镜下治疗为益[17，18]。令狐恩强等[19，20]认为食管、贲门固有肌层病变大小小于3.5 cm病变,首选STER术；若位于固有肌浅层且向腔内突出或混合生长但以向腔内突出为主,可选用ESE术。胃固有肌层病变大小在4 cm以内,位于固有肌层浅层且向腔内生长,可选用ESE术；位置较深、与浆膜层紧密粘连及向腔外生长的病变,则可采用EFTR术[21]。本研究中食管14例次,4例腔内生长采用ESE、10例呈腔内外混合生长采用STER,术后病理平滑肌瘤14例；贲门14例次,4例采用腔内生长ESE、10例呈腔内外混合生长采用STER,术后病理平滑肌瘤12例,间质瘤占2例；胃73例次,49例呈腔内生长、混合生长采用ESE、24例呈腔外生长采用EFTR,术后病理平滑肌瘤27例,间质瘤43例,神经鞘瘤3例。除1例ESE术中发现肿瘤位置深,与浆膜层分界不清,术中发现无法完整切除病变,转外科手术治疗其余均成功切除。

穿孔与出血是内镜治疗中常见的并发症。钛夹、钛夹联合尼龙圈夹闭创面是治疗穿孔最直接、最有效的方法。屠惠明[22]研究表明0.5 cm穿孔内镜闭合术组耗时16.8±7.6 min,比腹腔镜修补术组(51.2±10.3 min)闭合穿孔时间短,且费用低；0.5 cm以上穿孔两组耗时差异不大。本研究中EFTR术中穿孔,小于2 cm的采用国产钛夹夹闭；2 cm以上穿孔先用大张口止血夹(跨距16 mm,爪角135°)缩小穿孔,后再联合钛夹闭合穿孔,穿孔面过大采用荷包缝合法。本研究中共有24例患者采用EFTR治疗,全部出现“人工”穿孔,均采用钛夹及尼龙圈关闭穿孔,术后2例出现气腹,3例出现体温升高,5例患者出现腹痛,其中一例伴腹胀,1例伴恶心、呕吐,呕出物带少量血丝,经内科治疗后好转；均未发生腹膜炎。术中出血将会严重影响镜下视野,视野模糊难以辨认解剖层面,增加操作难度,若盲目止血则极易导致穿孔。术中反复、充分黏膜下注射美兰生理盐水,形成黏膜下保护性水垫,形成良好视野,暴露滋养血管,预先电凝滋养血管,避免术中出血,便于手术操作。本研究中均有少量出血,出血量10-400(平均出血量50)ml,内镜成功下止血,未发生无法控制的大出血转入外科手术。

STER技术治疗可发生皮下气肿、气腹以及气胸等相关气体并发症、相关瘘管的渗漏及感染[23]。CO2气泵的采用使气体相关并发症可在术后迅速得到控制[24]。本研究中STER术中使用CO2气泵,术后3例患者出现皮下气肿,经对症保守治疗后,术后2-3天消失,患者术后随访无复发及残留病例。

综上所述,食管、贲门固有肌层病变,以良性肿瘤平滑肌瘤多见,可定期随访,若病变引起进食困难、或患者心理负担重[25],可选择切除；胃固有肌层病变病理类型复杂,尤其EUS提示回声不均等建议切除。4 cm以下上消化道固有肌病变,内镜可完全切除,无复发,并发症发生较少,治疗安全有效。食管、贲门固有肌层3.5 cm以下病变,首选STER术；位于固有肌浅层且向腔内突出的患者,可选用ESE；胃固有肌层病变位于固有肌层浅层且向腔内生长,可选用ESE术；位置较深、与浆膜层紧密粘连及向腔外生长的病变,则可采用EFTR术。