奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感的疗效研究

罗豫川， 胡 克， 鲁 丽

(武汉大学人民医院呼吸内科， 湖北 武汉 430060)

甲型 H1N1 (influenza A，H1N1)流感是一种严重威胁人类健康的疾病，其传播速度快，人群普遍易感，易引起大的爆发流行。部分患者病情会快速进展，出现肺炎、ARDS甚至死亡。奥司他韦是WTO推荐的抗甲型流感病毒药物[1]，其虽可有效防止甲型流感患者病情加重，提高病毒转阴率，但无法快速缓解临床症状。金叶败毒颗粒是一种清热解毒药物，含有多种抗病毒成分，具有抗病毒、抗菌作用。但目前尚无奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感的研究。本研究旨在观察奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感的疗效和安全性，以期指导甲型H1N1流感的临床治疗。

1 对象与方法

1.1研究对象:所有甲型H1N1流感患者均为武汉大学人民医院东院2019年1月至4月门诊的实验室确诊病例，诊断标准参照2011年中华人民共和国卫生部颁布的《流感诊断与治疗指南》[2]。共收入病例204例，其中男性98例，女性106例。年龄在18～65岁之间，其中青壮年181例(18～45岁)；中老年23例(46～65岁)；发病时间均<72h，发病后24h内就诊的76例，24～48h就诊的103例，超过48h就诊的25例。纳入标准：①出现流感样症状(包括发热、流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、头痛、肌痛、乏力、呕吐、腹泻等)，体温在37.5℃以上者；②甲型H1N1流感病毒抗原筛查试验阳性(鼻拭子阳性)；③发病36h内；④年龄18～65岁；⑤患者知情同意。排除标准：①甲型流感病情程度较重需住院治疗者；②合并有化脓性扁桃体炎(Ⅱ～Ⅲ)、胸片或胸部CT显示肺部感染者；③合并有心、肺、脑血管、肝、肾、造血系统、肿瘤、严重感染、休克等严重基础疾病；④有器官移植、艾滋病、长期使用免疫抑制剂等免疫缺陷者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥发病前2周内接受了药物治疗(包括各类中药、抗病毒药及抗生素等)；⑦对奥司他韦及金叶败毒颗粒的任意一种成分过敏者。

1.2研究方法:所有患者采用系统随机化法按患者就诊卡的单双号随机分为实验组(单号)及对照组(双号)。对照组患者给予磷酸奥司他韦胶囊(宜昌东阳光长江药业股份有限公司)口服，用药剂量75mg/次，每天2次，连续治疗5d。实验组在使用磷酸奥司他韦胶囊治疗基础上联合金叶败毒颗粒(国药集团中联药业有限公司)温水冲服，每次10g，每天3次。两组患者都可根据病情进行对症支持治疗，但不联合使用其他类型的感冒药物。治疗过程中监测两组患者的实验室指标，观察及随访患者的疗效及副作用，5d后复查鼻拭子甲型流感病毒抗原检测。

1.3疗效判定标准:①基本治愈：治疗3d内，患者体温正常，3～5d内咳嗽、乏力、咽痛、鼻塞、流涕等症状基本消失，甲流病毒抗原检测转阴，实验室检查指标正常。②显效：治疗3d内，3～5d内患者体温正常，咳嗽、鼻塞、流涕、头痛、乏力、咽痛等主要症状体征明显改善，甲流病毒抗原检测转阴，实验室检查指标接近正常。③有效：治疗3～5d内，患者体温正常，同时咳嗽、咽痛、乏力、咽痛、鼻塞、流涕、头痛等2项或2项以上症状消失，甲流病毒抗原检测转阴，实验室检查指标接近正常。④无效：治疗5d后，随访患者原有临床症状及体征无缓解或加重，实验室检查指标变化不明显或加重。患者的临床症状缓解率及总有效率设定为：临床症状缓解=治愈+显效；总有效=治愈+显效+有效。

1.4实验室指标监测:监测两组患者治疗前后的血常规[白细胞(WBC)、单核细胞百分比(M%)]、C-反应蛋白(CRP)、肝功能[天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]及肾功能[尿素氮(Urea)、肌酐(Cr)]。

2 结 果

2.1两组患者一般临床资料及症状基线分布情况:两组患者的性别、年龄及症状等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1、表2。

表1 两组患者性别年龄比较

表2 两组患者基线病情特征比较n(%)

2.2两组患者疗效比较:实验组和对照组的第3天体温正常率(91%vs79.8%)、第3天及第5天的临床症状缓解率(61% vs 47% ，79% vs 61%)、总的治愈率(40% vs 26%)比较，显示实验组明显好于对照组，其差异有显著意义(P<0.05)，实验组患者的总无效低于对照组(3% vs 7.7%)，而总的有效率高于对照组(97% vs 92.3%)，均无统计学意义(P>0.05)。实验组和对照组患者的第5天体温正常率(97% vs 94.2%)、病情恶化率(2% vs 5.8%)及第5天鼻拭子病毒转阴率(99% vs 97.1%)无显著差异(P>0.05)。两组患者总的不良反应率(24%vs22.1%)没有显著差异(P>0.05),见表3、表4。

表3 两组患者第3天、第5天疗效比较n(%)

表4 两组患者总体治疗效果比较n(%)

2.3两组患者治疗前后血常规及CRP比较:两组患者治疗前后血常规及CRP变化情况：治疗前后两组患者的WBC、M%均无显著差异(P>0.05)。治疗前两组患者的CRP分别为(26.9±6.5)mg/L、(27.3±5.8)mg/L，无统计学差异(P>0.05)；而治疗后实验组患者的CRP为(11.9±3.6)mg/L明显低于对照组(14.2±4.3)mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5、表6。

表5 两组患者治疗前后血常规及CRP的比较

表6 两组患者治疗前后WBC、M%及CRP的差值比较

2.4两组患者治疗前后肝肾功能比较:治疗前后两组患者的肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、Urea)变化没有显著差异(P>0.05)，见表7、表8。

2.5两组患者药物不良反应比较:两组患者的药物不良反应比较见表7。两组患者用药治疗过程中都有部分病例出现恶心、腹痛、头痛、失眠以及转氨酶升高等不良反应；对照组患者没出现皮疹，而实验组有2例患者出现皮疹。实验组患者的总不良反应率为24%，而对照组为22.1%，两组患者的总不良反应率无显著差异(P>0.05)，见表9。

表7 两组患者治疗前后肝肾功能比较

表8 两组患者治疗前后肝肾功能的差值比较

表9 两组患者治疗过程中药物不良反应比较

3 讨 论

甲型H1N1流感是一种新型呼吸道传染病，它多为突然爆发，传染性强，多数患者早期症状不典型，仅出现轻度上呼吸道症状，多与一般季节性流感相似，其症状包括突然发热(94%)、咳嗽(92%)、咽喉痛(66%)、流涕和身体疼痛、剧烈腹泻(25%)和呕吐(25%)等[3]。甲流感病毒感染会降低患者呼吸道粘膜上皮细胞清除和黏附异物的能力，从而降低呼吸道免疫力、引起呼吸道继发细菌感染，这是甲流感致死的主要因素之一。奥斯他韦是国内外治疗甲型H1N1流感的推荐用药[1]，体外研究证实，奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以发挥治疗流感的作用，对甲、乙型流感病毒均有效。然而奥司他韦无法快速缓解临床症状，部分患者在体温稳定情况下，仍可能出现咳嗽、咳痰等症状持续性加重。随着其临床应用的增加，奥司他韦耐药性报道也日益增多。中药及天然药物对于治疗流感病毒感染具有积极意义，在韩国、日本、印度和哥伦比亚等地被作为治疗流感以及继发感染的首选。因此，使用奥司他韦联合中药治疗甲流感比单独使用奥司他韦更具有优势。金叶败毒颗粒是由金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草组成的一种清热解毒的中成药物。有研究表明金银花和鱼腥草能抑制甲型流感病毒体外复制，其中金银花注射液静脉注射给药对流感病毒感染小鼠具有明显的保护作用，并且还能减轻小鼠的肺部病变，而鱼腥草注射液对体内的甲流感病毒具有直接抑制作用[4,5]。蒲公英有机萃取物及大青叶提取物也都有抗甲型流感病毒的作用[6]。根据前人的研究结果，我们推测金叶败毒颗粒具有抗甲型H1N1流感病毒的作用。因此，在本研究中我们随机入组人口学特征和基线病情均具有可比性的两组甲型H1N1流感患者，分为实验组和对照组，分别给予奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒及奥司他韦胶囊治疗，观察两组患者的疗效，以明确奥司他韦联合金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感是否比单用奥司他韦更具有比较优势。

本研究结果显示,使用奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒的实验组患者第3天体温正常率、第3天及第5天的临床症状缓解率、总的治愈率等多项指标均明显好于单独使用奥司他韦胶囊的对照组，其差异有统计学意义(P<0.05)，实验组患者的总无效率低于对照组，而总的有效率高于对照组，但都没有统计学意义(P>0.05)，这些结果显示奥司他韦胶囊联用金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感有能够改善发热等流感症状及提高治愈率。实验前两组患者的CRP没有显著差异(P<0.05)，而治疗后实验组患者的CRP明显低于对照组(P<0.05)，显示联合使用金叶败毒颗粒治疗有利于改善甲型H1N1流感患者体内的炎症反应，这有助于改善咳痰、发热等临床症状。而两组患者的第5天体温正常率、病情恶化率、WBC、M%及第5天鼻拭子病毒转阴率没有显著差异(P>0.05)，显示与单独使用奥司他韦胶囊比较，使用奥司他韦胶囊联用金叶败毒颗粒治疗可能不能改善甲型H1N1流感患者总体预后，但这不能排除奥司他韦抗甲型H1N1流感作用强大，而部分掩盖金叶败毒颗粒作用可能。两组患者治疗前后的白细胞、肝肾功能变化没有显著差异(P>0.05)，而两组患者的药物总不良反应率也没有统计学差异(P>0.05)，且与Ashish Pnovadiya等[7]统计的奥司他韦胶囊的不良反应率结果基本一致，显示联合使用金叶败毒颗粒并没有增加奥司他韦胶囊临床使用的不良反应。但在本研究中，治疗组患者有2例出现皮疹，而对照组却没有，因此，临床上仍需要注意联合金叶败毒颗粒抗病毒治疗可能增加药物不良反应的风险。

本研究不是多中心研究，研究对象全部来自无并发症的门诊轻症甲型H1N1流感患者，故存在样本量偏小、病例选择来源单一，不能全面、真实地反映甲型H1N1流感患者的年龄分层、流行病学等特征，特别是不能反映甲型H1N1流感高危及重症病例的治疗效果以及药物不良反应等情况；而且由于2种药物的剂型不同无法做到双盲分组，也会对部分患者产生心理暗示，并影响实验结果。另外，本研究没有涉及金叶败毒颗粒治疗甲流感的药理学及病理生理学机制。这些都是本研究的不足，还需要我们在下一步的研究中不断完善。

总之，本研究显示奥司他韦胶囊联合金叶败毒颗粒治疗甲型H1N1流感对改善临床症状、提高治愈率有较好的效果，且不会增加药物不良反应，值得在临床推广使用。