五酯胶囊联合他克莫司对治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床观察

赵 睿， 戚 丽

(潍坊医学院, 山东 潍坊 261000)

乙型肝炎病毒感染是一个全球性健康问题，世界范围内约有三分之一人口现在或已经感染乙型肝炎病毒[1]。HBV通过多种机制导致机体多脏器损伤，其中肝外脏器以肾脏受累多见，可发展为乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatisis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN)[2]。HBV-GN累及肝肾两个重要脏器，病情迁延，预后往往较差，目前缺乏规范化治疗方案。针对HBV-GN治疗，考虑本病是乙型肝炎病毒感染所致免疫复合物性肾小球疾病，因此调整自身免疫反应同时避免HBV复制是关键[3]。HBV-GN常涉及肝脏损伤，五酯胶囊作为一种临床常用保肝中药，具有护肝、降酶、抗炎、抗氧化功能且在我国常与免疫抑制剂他克莫司联用以防止药物性肝炎[4]。有临床研究证实，五酯胶囊可正性影响他克莫司血药浓度，通过协同作用提高生物利用度，减少他克莫司用量[5]。本研究应用五酯胶囊联合他克莫司和恩替卡韦方案，通过观察HBV DNA定量及肝肾功能等指标，探究HBV-GN治疗效果，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料:收集2015年7月至2018年8月于潍坊医学院附属医院就诊的HBV-GN患者。应用随机数字表法将符合本研究的62例患者分为治疗组33例和对照组29例。治疗组与对照组一般资料比较(性别、年龄、体重、血压、尿蛋白量、血清白蛋白、ALT、AST、血肌酐、白细胞、血糖、HBV-DNA定量)，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。纳入标准：①满足HBV-GN相关诊断标准：血清HBV抗原检测阳性；切片发现乙型病毒抗原；明确诊断为肾小球肾炎并能排除继发性肾病；②均无本研究相关药物过敏史；③纳入者肝酶异常升高；④均知晓治疗方案并签字同意。排除标准：①血肌酐>133μmoL/L或eGFR<60mL·min-1·1.73m2)；②合并其他严重器官性疾病者；③存在应用免疫抑制剂禁忌者；④合并精神障碍或不配合本研究者。

表1 入组患者基本资料比较

1.2方法:治疗组口服五酯胶囊(四川禾正制药有限责任公司，国药准字Z10983013，11.25mg/粒)，给药剂量为2粒，每日3次；恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业，国药准字H20100019，0.5mg/粒)，每日1片，空腹服用(餐前或餐后至少2h)；他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20094027，0.5mg/粒)，初始给药剂量为0.05mg/(kg.d),分2次于餐前1h或餐后2h服用，监测他克莫司血药浓度并调整剂量以控制全血谷浓度在5-10ug/L。对照组单用恩替卡韦分散片0.5mg，每日1次给药。疗程为12个月。检测患者复诊时HBV DNA定量、24h uTP、ALT、AST、ALB、Scr等指标，评估此方案疗效。

1.3疗效评价:临床对于HBV-GN治疗效果评价分以下三种情况：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NR)。CR指24h尿蛋白<0.5g/24h和肾功能稳定(eGFR>50mL/min/1.73m2),每周至少检查两次且血清白蛋白和Scr正常；PR指24h尿蛋白排量<3.5g，尿蛋白减少量要达到或超过原始尿蛋白50%，每周至少检查两次进行确认且血清白蛋白正常或升高和稳定的Scr水平；NR指未能达到上述缓解标准。有效率=CR+PR。主要结果变量为达到完全或部分缓解患者数量。次要结果变量包含HBV-DNA定量、血清ALT、AST和ALB水平。

2 结 果

2.1疗效分析:治疗12个月后，治疗组完全缓解23例，部分缓解6例，总有效率为87.88%。对照组完全缓解13例，部分缓解5例，总有效率为62.07%。两组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗12个月后两组临床疗效比较n(%)

2.2实验室检查:分别观察HBV-GN患者在治疗6、12个月后指标，24h uTP、ALT和AST值均显著降低，ALB水平升高，治疗组升高或下降幅度大于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组HBV DNA滴度下降，治疗12个月前后比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。肌酐值在治疗前后无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)见表3。

表3 两组患者治疗前后相关指标比较

3 讨 论

HBV-GN是乙型肝炎病毒直接侵袭肾脏组织或机体发生免疫应答，形成原位或循环免疫复合物导致肾小球损伤的疾病[6]。考虑HBV感染与免疫介导炎症共存，本方案在抗病毒治疗基础上，针对蛋白尿、水肿、肝损伤等症状加用免疫抑制剂和保肝药物。临床应用较多抗乙肝病毒一线药物为恩替卡韦，可有效抑制HBV DNA聚合酶，降低体内HBV复制，无肾毒性，适合长期临床应用[7]。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，可抑制肾脏免疫炎症反应环节，通过保护足细胞、降低尿蛋白减轻肾脏损害，使肾功能恶化风险下降[8]。五酯胶囊为临床常用保肝药，有效成分(五味子甲素)通过提高NADPH-细胞色素C还原酶活性，拮抗氧化自由基，阻断HBV病毒和他克莫司对肝细胞膜损伤[9]。此外，五酯胶囊通过抑制CYP3A活性，减缓他克莫司代谢、提高生物利用度和增加血药浓度，从而减少他克莫司用量，增加用药安全性[10,11]。即本研究采用五酯胶囊联合他克莫司和恩替卡韦，观察对HBV-GN治疗效果。

临床研究结果显示，治疗12个月后，治疗组总缓解率为87.88%，对照组总缓解率为62.07%，差异具有统计学意义，即三药联合方案较临床传统单用恩替卡韦在治疗HBV-GN时可获得更高缓解率。五酯胶囊联合他克莫司和恩替卡韦治疗12个月后，患者血清HBV DNA定量降低,差异具有统计学意义；HBV-GN患者治疗6、12个月后，24h uTP、ALT和AST值均显著降低，ALB水平升高，治疗组升高或下降幅度大于对照组，两组比较差异具有统计学意义。证明本方案在控制HBV DNA复制情况下，使尿蛋白显著缓解，肝损伤减轻，血清白蛋白水平升高，显著改善HBV-GN患者预后。肌酐值在治疗前后未发生明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，说明本方案对肌酐影响较小，未增加急性肾功能不全风险。

综上所述，五酯胶囊联合他克莫司和恩替卡韦治疗HBV-GN，可抑制乙型肝炎病毒复制，更好保护肝功能、减少尿蛋白、延缓肾损伤，提高HBV-GN缓解率，疗效显著，值得临床借鉴。