直肠癌新辅助放化疗后局部切除的可行性

尹硕，刘建，向征

（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆）

0 背景

目前局部晚期直肠癌的标准治疗方式是新辅助放化疗联合直肠癌根治术[1]。其中，全直肠系膜切除术（TME）是标准手术方式[2]，根治性手术术后5年局部复发率为4%（95%Cl0-7.5%），总复发率为18%[3]。根治性手术具有较高的并发症发生率和死亡率，常见的并发症为吻合口瘘，远期的排尿及性功能障碍，临时性或永久性结肠造口也会大大降低其生活质量[4]。对于某些患有严重合并症的患者以及拒绝考虑造口的患者，根治性手术是不适合的。

局部切除已被用作早期直肠肿瘤（T1）限于粘膜和粘膜下层的患者的主要手术方式。在没有高风险特征的T1早期肿瘤中，单独的全层局部切除已被证明具有治疗效果，其长期结果可与传统的根治性手术相媲美[5]。与标准根治性手术相比，局部切除具有显着降低并发症发生率和死亡率的优势。由于局部切除不能解决直肠系膜中的病变，局部切除目前被认为是一种姑息性治疗，适用于那些不适合根治术或拒绝手术的患者。最近一些研究表明，新辅助放化疗后行局部切除被认为是治疗T2和T3肿瘤的一种微创治疗方式[6]。

本研究的目的是：研究新辅助放化疗后行局部切除术的肿瘤学结果，其次是确定术后并发症的发生率，评估新辅助放化疗后局部切除在直肠癌患者中价值。

1 材料和方法

文献检索策略：由两名研究人员使用计算机检索：CNKI、万方、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库检索相关文献。中文检索词包括：直肠癌、新辅助放化疗、局部切除等；英文检索词包 括：rectal cancer、neoadjuvant chemoradiotherapy、preoperative chemoradiotherapy、local excision；最近一次搜索是在 2019年4月 25日进行的。同时对相关文献的参考文献进行筛查来补充检索结果，以确定在初始搜索中遗漏的潜在合格研究。

2 纳入与排除标准

纳入标准：研究对象是确诊直肠癌，行新辅助放化疗后接受局部切除治疗的患者，具体的局部切除方案没有限制；文献提供关于新辅助放化疗方案、局部复发率、远处转移率、5年无疾病生存率、5年总生存率、并发症等相关的数据。

排除标准：单独行局部切除的研究；重复发表文献；无相关结局指标的研究。

3 数据提取和评估

数据由2位研究人员根据检索策略，纳入及排除标准单独提取，在筛选了符合纳入的标题和摘要的文章后，检索其全文，记录每项研究中的患者数、局部切除的适应症、新辅助放化疗方案、局部切除技术、术后分期、局部复发率、远处转移、无疾病生存率、总生存期、并发症等。筛选了相同作者的不同研究，以防止数据重复。

4 统计分析

数据以频率和百分比表示，使用随机效应模型合并局部复发率和并发症发生率，所有统计分析均使用MedCalc 15.6.1软件进行统计分析。

5 结果

17项独立研究报告了769例患者新辅助放化疗后接受局部切除治疗的结果被认为符合纳入标准[7-23]。纳入的所有研究均为队列研究，其中7项为回顾性研究，8项为前瞻性研究，2项为随机对照试验研究。纳入研究的特征总结在表1中。

中位年龄为64岁（25-94），中位随访时间为52.5月（2-240），间隔时间8周（4-20）。所有研究的中位无病生存率为82%（68%-97%），中位总生存率为92%（73%-100%）。经肛门切除术和经肛门内镜微创手术是常用的局部切除技术；局部切除的适应症通常包括：拒绝根治手术、拒绝接受有造口风险、严重合并病而不适合接受根治性手术、临床完全缓解、临床部分缓解的患者。

患者接受的新辅助放化疗中，16项研究使用长程放疗，1项研究使用短程放疗，放疗剂量范围为25-56Gy。新辅助化疗方案中，6项研究中使用5-氟尿嘧啶，5项研究中使用5-氟尿嘧啶或卡培他滨，2项研究中使用卡培他滨+奥沙利铂，1项研究中使用顺铂+5-氟尿嘧啶或雷替曲塞+奥沙利铂或卡培他滨+奥沙利铂，1项研究中使用5-氟尿嘧啶或伊利替康。

局部切除术后ypT分期中，ypT0占44.9%，ypT1占23.5%，ypT2占25.5%，ypT3占6.1%。

表2：在17个研究中，局部复发的总体合并发生率为8.2%（95% CI, 4.9%-12.4%）；进一步按ypT分期进行亚组分析汇总，局部切除术后，ypT0组的局部复发总体合并发生率为：2.6%（95%CI,1.2%-4.5%），ypT1为7.5%（95% CI,3.0%-13.7 %），ypT2为17.4%（95% CI,11.2%-24.7 %），ypT3为47.4%（95% CI,16.9%-79.0%），≥ypT1为15.9%（95% CI,8.8%-24.5 %）。

表1 基本信息

表3：12项研究共575名患者中描述了局部切除术后相关并发症；与局部切除相关的合并症发生率为16.5%（95% CI,10.4%-23.5%），最常见的包括术后疼痛，出血和缝线裂开。

6 讨论

研究表明，新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者可以通过观察来治疗，无需手术切除，在局部复发率，无病生存率和总体生存率方面都有很好的效果[24]。

目前，新辅助放化疗后肿瘤缓解的评估是通过直肠指检，结肠镜检查，以及通过经直肠超声和磁共振成像的主观评估来确定的。经直肠超声难以区分残留肿瘤和放射纤维化与直肠壁增厚，并且其准确性在新辅助放化疗后显着降低[25]。同样，使用磁共振成像对经过新辅助放化疗后的再分期似乎并不准确[26]。同时，一些研究人员声称，在全层活检时，多达75%似乎已经获得临床完全缓解的患者仍有微观疾病残留[27,28]。在接受新辅助放化疗治疗的局部晚期直肠癌患者中，10%-30%的患者能达到病理完全缓解，因此，不能将临床完全缓解来预测病理完全缓解。

表2 复发率

表3 并发症发生率

我们的研究结果表明，新辅助放化疗后达到病理完全缓解（ypT0）的患者的行局部切除与根治性手术的肿瘤学结果相当。对于未能达到病理完全缓解，行局部切除后局部复发率为15.9%。因此，把局部切除作为确定性治疗取决于在手术前对新辅助放化疗实现病理完全缓解的患者的准确筛选。

新辅助放化疗后的肿瘤消退不仅可以在原发性肿瘤中观察到，也可以在直肠系膜转移淋巴结中观察到，对改善局部疾病有重要作用[29]。Mignanelli等人报道病理完全缓解患者淋巴结阳性率为3%[30]。Read等分析了新辅助放化疗联合直肠切除术后的644例患者，术后淋巴结阳性率在ypT0中为2%，在ypT1中为4%，在ypT2中为23%，在ypT3中为47%，在ypT4中为48%，并提出，选择ypT0-1行局部切除是合理的，对于ypT2-4的患者行直肠切除是合理的[31]。在一项包括282例直肠癌患者的多变量分析中，ypT分类是ypN状态最可靠的预测因子。ypT0-1组ypN率为3.4%，ypT2组为16.9%，ypT3组为49.3%[32]。在一项包括226例直肠癌患者的多变量分析中，ypT0 是唯一的独立预后因素，在新辅助放化疗后达到ypT0的局部进展期的直肠癌患者，非根治性手术方案也可以提供给临床诊断淋巴结阳性的患者[33]。

局部切除也有局限性，不仅不能提示淋巴结情况，同时也不能完全提示病理完全缓解。在新辅助放化疗后，残留的肿瘤细胞通常由放射诱导的纤维化中散布的小岛状肿瘤组成，而不是放化疗后收缩的离散肿块。事实上，正是这种现象引起了普遍认可的肿瘤退缩分级系统。多项独立的研究现已证明肠壁内的散在的肿瘤细胞并不总是直接与通常认为的腔内可见的瘢痕或溃疡有关。这些研究均发现，大多数病例中，肿瘤细胞散在分布于正常粘膜下，在某些情况下，邻近正常粘膜下的隐匿性扩散可达数厘米[34-36]。另外一项研究提示，直接通过放射后直肠癌残留粘膜异常的中心部位进行了0.5-0.5cm的全层切除活检，然后直接与最终的病理分期进行比较，由于残余肿瘤的广泛分散特性，切除活检约50%的错误地标记了病理完全缓解[37]。

7 结论

本研究证实了新辅助放化疗后联合局部切除在局部进展期的直肠癌的临床疗效。在病理完全缓解的患者中，新辅助放化疗联合局部切除与新辅助放化疗联合根治性手术的局部复发率相当，此时局部切除可起到治疗作用；在非病理完全缓解的患者中，此时可将局部切除作为扩大的切除活检，需进一步行根治性手术治疗。