恩度联合顺铂对老年肿瘤患者恶性腹水的疗效

吕雅蕾，宋丽娜，单玉洁，张晓琳，贾金海

(1.河北医科大学第四医院 肿瘤内科，河北 石家庄 050011；2.沧州市中心医院 肿瘤科，河北 石家庄 061000；3.河北医科大学 a.流行病与统计学教研室; b.门诊部, 河北 石家庄 050000)

随着老龄化的日益加重，老年肿瘤患者占比不断增加，预计未来10年，老年肿瘤患者将占全部肿瘤患者的70%[1]。老年肿瘤患者往往合并其他基础疾病，如高血压、心脏病等，故治疗手段受到限制，其发生疾病死亡的风险更为显著，对于年龄65岁以上的老年肿瘤患者，我们也会更加关注药物的不良反应[2]。卵巢癌和胃肠道肿瘤是老年肿瘤患者常见病因，也是恶性腹水的最主要原因。大多数合并腹水的恶性肿瘤患者预后不良，可将存活率降至12～20周[3]。腹水可导致肿瘤病人腹胀、腹痛、恶心、呕吐、疲劳等，对生活质量有很大的影响。目前的主要治疗方式包括全身治疗和局部治疗，局部治疗包括腹腔注射化疗药物、生物制剂。但这些治疗效果往往难以令人满意。恩度与传统的细胞毒性化疗药物不同，是XVIII型胶原的C端切割片段，是一种重组人内皮抑素。临床证据表明，与铂类化疗药物联合在抑制肿瘤方面可发挥协同作用[4]。选择我院于2013年5月至2014年4月收治的老年恶性腹水患者，观察恩度联合顺铂治疗恶性腹水的临床效果，并观察对老年患者的焦虑抑郁的改善及对免疫力的提高，为该方法用于治疗恶性腹水提供理论依据和实践经验。

1 资料与方法

1.1病例选择 收集河北医科大学第四医院2013年5月至2014年4月经病理确诊的恶性腹腔积液患者64例。所有患者ECOG评分0～2分，其中男性34例，女性30例，年龄大于65岁，其中胃癌 15例，肺癌21例，卵巢癌10例，乳腺癌10例， 肠癌8例，按照治疗方式不同随机分为试验组和对照组。

表1 两组基本状况比较

1.2病例入选标准 ①年龄65～80周岁；②东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；③经病理组织学、细胞学检查诊断为恶性腹水；④合并中等量以上的腹水(卧位超声检查腹腔积液≥3 cm)；⑤预计生存期≥2个月；⑥主要器官功能正常；⑦距离大手术4周以上；⑧自愿入组，依从性好，签署知情同意书。

1.3病例排除标准 ①具有出血倾向；②合并未能控制的中枢神经系统转移，具有颅高压表现；③目前存在不稳定性心绞痛、心功能不全；④合并严重慢性阻塞性肺病和(或)呼吸困难；⑤目前存在未控制的严重感染。

1.4治疗方法

1.4.1化疗 腹部超声定位，腹腔穿刺置引流管，持续引流后，试验组：腔内注射恩度45 mg/次，顺铂30 mg/次，d 1、d 4、d 7，21天为一周期。对照组：顺铂 30 mg/次 d 1、d 4、d 7，21天为一周期。

1.4.2心理干预 ①健康教育：介绍相应肿瘤的相关知识及放化疗中可能出现的反应及应对策略，提高患者自身对肿瘤的认知/应对技巧，降低无助感。②认知行为疗法：改变对癌症诊断，治疗及康复的不良认知，行为及躯体症状。③集体性心理干预：组织患者和家属与恢复较好的患者及家属进行交流。④支持疗法：鼓励患者战胜肿瘤的信念，建立良好的医护关系，及时解决患者各种不适症状。⑤让家属参与到心理干预中来，经济上给予支持，情感上给予关心/呵护，减轻患者的心理负担。分别于给药前和治疗2周期后对患者进行问卷调查，以焦虑自评量表(SAS)，抑郁自评量表(SDS)进行测评。

1.5评价指标及标准

1.5.1疗效判定标准 ①进展(PD):腹腔积液增加>25%; ②稳定(SD):腹腔积液减少<50%或增加>25%; ③部分缓解(PR):腹腔积液减少>50%，持续4周以上; ④完全缓解(CR):腹腔积液完全消失，且持续超过4周。

1.5.2不良反应 恩度、顺铂主要不良反应包括恶心、呕吐、骨髓抑制、心脏不良反应、高血压、肝肾功能异常、发热及出血等。并根据NCI分级为1～4级。

1.5.3抑郁自评量表(SDS)及焦虑自评量表(SAS) 分别有20个条目，每个条目代表一个症状。采用4分级评分，分别为“很少有”、“有时有”、“大部分时间有”、“绝大部分时间有”，每项评分1～4分不等。20个项目的各项分数相加，即可得到原始分，根据Y=int(1.25*)公式进行计算，得到的整数部分即为标准分。SDS评分大于53分则认为存在抑郁。SDS评分大于50分则认为存在焦虑。

1.5.4免疫功能 对两组患者在化疗前和2个周期治疗后抽取静脉血，采用流式细胞仪检测外周血中T细胞的CD4/CD8。

2 结 果

2.1临床疗效 64名患者都完成了治疗。对客观反应和安全性进行评估。试验组有CR 14例，PR 8例，SD 6例，PD 4例。因此，治疗组的客观缓解率(ORR)为68.75%(22/32)，疾病控制率(DCR)为87.5%(28/32)。对照组组有CR 8例，PR 8例，SD 5例，PD 11例。对照组ORR为50%(16/32)，DCR为65.62%(21/32)。两组差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2不良反应 所有患者均成功完成治疗，主要不良反应包括恶心、呕吐、乏力及骨髓抑制。根据NCI分级，所有不良反应均分为1～4级。两组之间各级别不良反应的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。试验组中有1例患者心电图显示ST-T段改变，2例患者血压升高(均为I级)，均未予特殊处理。无发热、出血及肝肾功能异常，见表3。

表3 两组不良反应比较

2.3焦虑和抑郁情况 所有患者进行治疗前SAS、SDS得分差异无统计学意义(P>0.05), 试验组治疗后SDS得分：(50.29±1.11)分；对照组治疗后SDS得分：(46.09±0.66)分, 试验组较单药组抑郁状态明显改善(t=5.772，P<0.01)。对照组治疗后SDS得分：(47.36±1.184)分, 试验组治疗后SAS得分：(39.48±0.99)分，试验组较对照组焦虑状态明显改善(t=7.833，P<0.01)，见图1。

2.4免疫功能 所有患者进行治疗前，CD4/CD8差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，所有患者CD4/CD8均下降，试验组较对照组并未明显下降(P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后CD4/CD8 比值变化

3 讨 论

大多数晚期恶性肿瘤患者多合并腹腔积液，尤以胃癌、卵巢癌、结直肠癌等最常见。恶性腹腔积液影响呼吸、循环、消化系统，合并腹水后，往往症状明显，严重影响生活质量。近年的研究表明，肿瘤浸润或转移至胸、 腹膜后，血管内皮生长因子( VEGF) 水平升高、肿瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是浆膜腔内积液形成新的重要机制。恩度可在肿瘤血管生成的各个阶段发挥作用：阻断血管内皮生长因子与受体的结合；抑制新生血管的内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡，并拮抗血管生成[7]；抑制肿瘤细胞中血管内皮生长因子的表达和蛋白水解酶的活性，导致肿瘤休眠或退缩；降低了肿瘤转移的几率。动物肿瘤模型研究已发现抗肿瘤血管生成治疗、腹腔内给予表达血管内皮抑制素的转基 因治疗或腹腔内直接给予重组人血管内皮抑制素等 可以抑制胸、腹腔内肿瘤的生长，并能有效防止恶性 胸、腹水的形成和再发，与化疗药物之间有协同作用[8]。魏红梅等[9-10]对于恩度治疗小鼠腹腔积液及其作用机制的研究表明，恩度联合顺铂具有协同增效作用，可增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成，减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量，并减轻腹腔肿瘤负荷，延长生存期。秦叔逵等[11]的一项全国多中心临床研究证实恩度联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液二 者有协同作用，疗效明显优于单用顺铂，联合用药组客观缓解率63%，疾病进展时间63天。

国内相关文献报道，患者长期处于应激心理状态下会引起心身疾病，会导致心理生理功能同时紊乱，影响慢性躯体性疾病患者的康复和预后。患者在治疗和漫长的康复过程中，往往易继发各种各样的心理健康问题。一旦知道自己患有肿瘤，对于老年患者意味着很大的精神刺激，导致出现不良情绪。老年患者不良情绪的出现，一方面是由于对肿瘤的认知不够，另一方面是由于肿瘤治疗周期长，不良反应大，费用高。如若合并腹胀/腹痛/恶心/呕吐/疲劳等明显不适症状，必进一步加重老年患者的心理负担[12]，进而导致出现心理的应激，出现焦虑、 抑郁等不良情绪。发生率高达 50%，明显高于健康人[13]。本次研究结果表明，恩度联合顺铂腹腔给药的方式明显改善患者腹胀腹痛等不适症状，降低了患者的痛苦，故部分减轻了患者的焦虑抑郁情绪，保证了患者的生活质量，以便老年患者更加积极配合治疗，进而取得更好的治疗效果[14]。

老年肿瘤患者一般均处于免疫功能抑制状态，且影响患者生存期。外周血T淋巴细胞亚群是反映集体细胞免疫状态的较好指标[15]。在体内CD4和CD8保持一定的比例参与体内的免疫应答。一般认为CD4+细胞以辅助成分为主，可分泌IL-2和IFN-γ，并与NK细胞有协同作用，对防御肿瘤有重要意义；CD8+Ts细胞具有相反的作用，可导致正常免疫应答的抑制。当CD4/CD8数量发生变化，平衡机制被破坏，从而发生免疫失调[16]。本研究中，老年肿瘤患者治疗后，CD4/CD8均有所下降，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。恩度联合顺铂相较于顺铂并未明显减低肿瘤患者的免疫力。

综上，恩度联合顺铂提高腹水缓解率，未增加明显毒不良反应；可改善焦虑抑郁状态；未降低患者的免疫力。