肝素钠与枸橼酸钠封管液在人工肝治疗肝衰竭患者的应用比较*

马元吉,许 艳,白 浪,陈 芳,唐 红

肝衰竭是由多种病因引起的肝细胞大量坏死导致的严重肝脏损害,是以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的临床症候群[1-3]。虽然肝移植是最理想的治疗肝衰竭方法,但由于肝脏来源有限,肝移植的临床开展受到极大的限制。目前,人工肝治疗仍然是肝衰竭重要的治疗措施之一[2]。为保障人工肝治疗的顺利进行,需要建立和维护有效的血管通路。目前,肝素钠封管液仍然是最常用的人工肝治疗用血管通路的导管封管液[4],但其在封管后可由导管尖端渗漏至体循环,从而影响机体的凝血功能,并可能诱发出血[5-7],对凝血功能已明显异常的肝衰竭患者可能带来不利。近年来,枸橼酸钠在肾脏替代治疗领域的应用倍受关注,因其具有局部抗凝特性,对机体凝血功能无影响,对有出血风险的患者非常有利[8,9]。目前,国内外已见较多研究发现肾脏替代治疗用血管通路采用枸橼酸钠封管液封管较肝素钠封管液封管能明显减少出血并发症的发生[10-12]。然而,几乎所有研究都未特别针对人工肝治疗的肝衰竭患者进行过观察[13],尚不清楚在这类人群中使用枸橼酸封管是否较使用肝素封管更具有优势。本研究回顾性分析了肝素封管与枸橼酸封管在人工肝治疗肝衰竭患者的应用和安全性情况,为临床合理选用导管封管液提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 自2016年10月以来四川大学华西医院感染性疾病中心开始将人工肝治疗肝衰竭患者的中心静脉导管封管液由肝素(肝素钠,6250 U/mL,常州千红生化制药股份有限公司)调整为4%枸橼酸钠(成都青山利康药业有限公司)。本研究对慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者进行了回顾性分析,2016年7月～2016年8月新置管行人工肝治疗的患者为肝素封管组,2016年11月～2016年12月新置管的患者为枸橼酸封管组。本研究经四川大学华西医院医学伦理委员会批准实施。所有患者均在内科综合治疗的同时,接受人工肝治疗。中心静脉导管采用金宝双腔深静脉导管,留置股静脉者导管长为20 cm,留置右颈内静脉者导管长为15 cm,于首次治疗前一天穿刺置管。人工肝治疗模式为双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorption system,DPMAS)序贯血浆置换(plasma exchange,PE)治疗。治疗前,使用生理盐水2000 mL预冲体外循环管路和血浆分离器,使用生理盐水3000 mL冲洗DPMAS治疗的血液灌流器。抗凝方案为肝素钠3125 U静脉注射后,改为500 U.h-1持续微泵静脉泵入。在DPMAS治疗2 h后,序贯PE治疗(新鲜冰冻血浆1500 mL),约1 h。治疗完毕,缓慢静脉注射鱼精蛋白50 mg,以中和体内肝素。最后,采用不同的封管液封管。间隔1～3 d,再进行下一轮人工肝治疗。

1.2 封管方法 在肝素封管组,采用6250 IU/mL肝素钠封管,由有经验的人工肝治疗专职护士完成,严格按照中心静脉导管标记容量掌握剂量进行封管;在枸橼酸封管组,采用4%枸橼酸钠封管,有护士完成,每侧容量均为2 mL(超过导管容量)。

1.3 观察指标 通过查阅HIS住院病历系统及LIS检验系统,收集患者病例资料。记录患者入组前的血常规、肝肾功能和凝血功能等指标。记录每一次人工肝治疗前(封管前)、人工肝治疗后2 h(封管后2 h)、人工肝治疗后第2日晨(封管后次日晨)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)。记录人工肝治疗开始至治疗后48 h内的出血事件,包括管周渗血及脏器出血。记录保留中心静脉导管期间发生的导管内血栓及导管相关性感染事件。通过查阅住院和门诊HIS病历系统及电话随访明确首次人工肝治疗后3个月患者的生存状态。导管内血栓判断：治疗前用20 mL注射器自管腔中回抽封管液并注射于纱布上,当观察到有血凝块或血渣,考虑导管内血栓形成;或上机后经调整导管位置仍无改善的持续初始压力异常：动脉压≤-100 mmHg或颈内静脉导管静脉压≥50 mmHg或股静脉导管静脉压≥80 mmHg,亦考虑导管内血栓形成。

1.4 统计学方法 计量资料以±s表示,采用t检验或单因素方差分析,计数资料采用卡方检验,P＜0.05被认为有统计学差异。应用SPSS 17.0版统计软件分析所有数据。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 本研究共纳入41例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者,均行DPMAS序贯PE治疗,其中肝素封管组19例治疗79例次,枸橼酸封管组22例治疗80例次。两组治疗前一般情况、终末期肝病模型(MELD)评分、凝血功能指标、肝肾功能指标和置管部位等差异无统计学意义(P＞0.05,表1)。

表1 两组基线资料(%,±s)比较

表1 两组基线资料(%,±s)比较

与肝素封管组比,P＜0.05

肝素封管(n=19)枸橼酸封管(n=22)年龄(岁) 46.3±8.3 48.7±11.7男性 17(89.5) 18(81.8)HBV DNA(lgIU/L) 5.0±2.4 4.2±2.2 MELD 评分 26.6±4.5 27.4±4.8 INR 2.3±0.5 2.3±0.8血小板计数(×109/L) 104.8±50.6 101.2±72.5血红蛋白(g/L) 111.7±18.3 111.2±22.9白细胞(×109/L) 7.6±2.7 10.2±9.5①总胆红素(μmol/L) 389.4±137.5 412.0±134.2白蛋白(g/L) 30.8±4.9 32.4±3.3肌酐(μmol/L) 91.8±41.0 95.6±36.3颈内静脉置管 14(73.7) 17(77.3)

2.2 两组APTT变化比较 在封管后2 h,枸橼酸封 管组APTT显著短于肝素封管组(P＜0.01,表2)。

表2 两组封管前后APTT(s, ±s)变化

表2 两组封管前后APTT(s, ±s)变化

与肝素封管组比,①P＜0.05

例次 封管前 封管后2 h 封管后次日晨肝素封管 79 70.2±15.3 89.8±43.1 67.8±14.2枸橼酸封管 80 73.9±12.8 65.6±12.2① 70.0±13.6

2.3 两组导管功能和与导管相关的并发症发生情况比较 在人工肝治疗前,两组回抽封管液均未见血渣或血凝块现象。在人工肝治疗初始,肝素封管组和枸橼酸封管组出现调整导管位置仍无改善的持续初始动脉压≤-100 mmHg发生率分别为8.9%(7/79)和3.8%(3/80),两组差异无统计学意义(P=0.34);肝素封管组1例次出现调整导管位置仍无改善的持续初始股静脉导管静脉压≥80 mmHg,枸橼酸封管组未出现静脉导管压力升高,两组差异无统计学意义(P=0.50);在留置导管期间,未发生脏器出血事件;在人工肝治疗前,肝素封管组和枸橼酸封管组导管管周渗血发生率分别为6.3%(5/79)和1.3%(1/80),两组差异无统计学意义(P=0.12);排除其他部位感染后,肝素封管组和枸橼酸封管组疑似导管相关性感染发生率分别为5.3%(1/19)和0.0%(0/22),两组差异无统计学意义(P=0.46)。

2.4 两组其他并发症发生情况 两组患者在封管后均未发生口周或肢端麻木、手足抽搐、心悸等不适。

2.5 两组治疗和转归情况 在内科综合治疗的基础上,肝素封管组患者平均接受人工肝治疗(4.2±2.2)次,枸橼酸封管组患者平均接受人工肝治疗(3.6±1.5)次,两组无统计学差异(P=0.34);两组患者3 m生存率、住院日、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征和消化道出血等主要并发症发生率差异无统计学意义(P＞0.05,表3)。

表3 两组并发症和转归(%,±s)情况

表3 两组并发症和转归(%,±s)情况

肝素封管(n=19)枸橼酸封管(n=22)3 m生存 10(52.3) 12(54.5)住院日(d) 29.4±18.2 26.1±14.6自发性细菌性腹膜炎 13(68.4) 17(77.3)肝性脑病 4(21.1) 8(36.4)肝肾综合征 4(21.1) 8(36.4)消化道出血 4(21.1) 4(18.2)

3 讨论

建立和维护有效的血管通路是保障人工肝治疗顺利进行的前提。《中国血液透析用血管通路专家共识(第1版)》推荐严格按照导管标记的导管腔容量推注封管液[4]。肝素是最常用的封管液,抗凝效果可靠,但同时也伴随诱发出血的风险。本研究肝素封管组采用精准容量肝素封管,虽然没有发现人工肝治疗的肝衰竭患者有明显的脏器出血及导管周围渗血,但该组高达20%以上例次治疗后出现封管期间持续2小时以上的APTT明显升高。本研究结果与在肾脏替代治疗患者中的研究结果类似,提示即便精准控制封管液容量仍不能防止封管液渗漏,肝素渗漏存在诱发出血的风险[5-7]。

枸橼酸通过与凝血过程中多个部位起作用的凝血因子Ⅳ(离子钙)螯合,降低血离子钙水平,从而实现抗凝[8]。与肝素封管相比,枸橼酸封管既能有效保持肾脏替代治疗患者中心静脉导管功能,还可以明显减少出血风险[7,10,11]。因此,《中国血液透析用血管通路专家共识(第1版)》推荐对有严重出血倾向患者采用枸橼酸封管[4]。在临床实践中,肝衰竭患者仍多采用肝素而非枸橼酸封管保持中心静脉导管功能。本研究比较了4%枸橼酸钠和肝素钠溶液的封管效果,发现枸橼酸有与肝素相当的封管效果。在本研究中,无一例枸橼酸封管患者出现APTT明显升高。本研究结果与在肾脏替代治疗患者中的研究结果一致,这些研究同样提示4%枸橼酸钠封管不仅有效,而且更安全[12,14]。一些研究还发现,枸橼酸封管还有降低导管相关性感染的发生、减少导管更换频率、减少住院日、减少溶栓治疗需求等优势[10-12,14,15]。

枸橼酸主要在肝脏代谢,大量使用时可能导致代谢紊乱,部分患者甚至可能发生枸橼酸蓄积[16],其在肝衰竭中的应用受到了一定的限制。然而,近期的两项随机对照试验均显示血浆置换治疗(分别使用血浆3500 mL和9000 mL,均使用枸橼酸液为血液保存液),可明显降低肝衰竭患者的病死率[17,18],通过血浆置换带入肝衰竭患者体内的大剂量枸橼酸仍能被患者完全代谢[19]。由此可见,肝衰竭患者仍有较强的代谢枸橼酸的能力,虽然血浆置换治疗给肝衰竭患者带来了一定量的枸橼酸负荷,但患者仍然可从该治疗中获益。目前,有关枸橼酸封管液不良事件的报道,仅见于高浓度(46.7%)溶液的研究,可能与患者体内离子钙和离子镁的一过性快速下降有关[20,21]。本研究枸橼酸封管组使用超过导管容量的4%枸橼酸钠4 mL封管,操作较精准容量的肝素封管简便,必然有部分枸橼酸封管液被注入患者体内,但因浓度和剂量很小,并未导致低离子钙血症的相关表现,亦未见明显异常的凝血功能改变。

利益冲突 无。

作者贡献声明 陈芳和白浪提出研究思路并审校稿件,唐红批判性评阅稿件,马元吉和许艳收集、整理、分析资料并撰稿。