抗结核药物致药物性肝损伤患者临床特点及其危险因素分析*

王建辉,郭红丹,孔晶晶,武希润

肝脏是人体主要的代谢器官[1]。在抗结核治疗过程中常采用联合应用多种抗结核药物治疗。由于药物多具有不同程度的肝毒性,对肝脏造成极大的代谢负担。因此,在抗结核治疗过程中,易发生肝脏药物积聚,导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)[2]。若未及时发现和处理药物性肝损伤,容易导致病情恶化,严重者可发展成为肝功能衰竭,甚至死亡[3]。本研究回顾性分析并总结了我们诊治的药物性肝损伤患者的临床表现和实验室指标变化情况,分析了发生药物性肝损伤的危险因素,为这类患者的早期诊断和处理提供经验参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月～2016年1月我院诊治的结核病患者558例,男性402例,女性156例;年龄29～67岁,平均年龄为(46.78±11.23)岁。病程1～3年,平均病程为(1.23±0.67)年。有吸烟史患者164例。符合结核病诊断标准[4],其中肺结核患者430例,血行播散性肺结核11例,结核性胸膜炎62例,骨关节结核55例。纳入患者无心、脑、肾疾病;无肝脏良恶性肿瘤。排除标准：①精神病患者,无法配合治疗者;②孕妇或哺乳期妇女;③抗结核治疗前存在肝功能异常的患者。本研究获得医院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

1.2 抗结核治疗方案 对于初治肺结核的患者,给予2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3治疗方案;对于复治肺结核的患者,给予2HRZES/6HRE或2H3R3Z-3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE治疗方案;对有药敏试验结果的患者,根据药敏试验结果和既往用药史,综合制订治疗方案;对多次治疗或治疗失败的患者,根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案,在获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。对于耐多药肺结核的患者,给予6 ZAm(Km,Cm替代药物)、Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto/18 Z Lfx(Mfx)、PAS(Cs,E)、Pto治疗方案。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者,适当延长治疗时间。对于特殊患者,如儿童、老年人、使用免疫抑制和发生药物不良反应的患者,在上述方案治疗的基础上调整药物剂量或换药。(H：异烟肼;R：利福平;Z：吡嗪酰胺;E：乙胺丁醇;Lfx：左氧氟沙星;Mfx：莫西沙星;Am：阿米卡星;Km：卡那霉素;Pto：丙硫异烟胺;PAS：对氨基水杨酸;Cm：卷曲霉素;Cs：环丝氨酸)。

1.3 临床检测 使用美国贝克曼-库尔特有限公司生产的DX-800型全自动生化分析仪检测血丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、谷氨酰转肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)和总胆红素(total bilirubin,Tibl)水平;采用荧光免疫法检测血清抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗线粒体M2抗体(AMA M2)[5]。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料采用x2检验,计量资料以(±s)表示,采用t检验。采用Logistic多因素回归分析影响DILI发生的因素。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 DILI发生情况 在558例结核病患者抗痨过程中,共发生DILI患者69例(12.4%)。在442例初治结核患者中,发生DILI 24例(5.4%),在103例复治结核患者中发生DILI 37例(35.9%),在13例耐多药结核患者中发生DILI 8例(61.5%)。不同治疗时机患者DILI发生率有统计学差异(P＜0.05)。

2.2 DILI患者肝功能指标改变情况 69例DILI患者肝功能峰值变化见表1。

2.3 影响药物性肝损伤发生的单因素分析 不同年龄、肝病史、酗酒史、结核治疗方案等患者有关资料比较,差异显著(P＜0.05,表2)。

表1 69例DILI患者肝功能指标( ±s)变化

表1 69例DILI患者肝功能指标( ±s)变化

与抗结核前比,①P＜0.05

ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) AKP(U/L)抗结核前 25.7±4.3 28.0±3.8 12.7±1.2 33.2±2.8 114.1±9.5峰值 152.1±9.6① 174.8±15.4① 94.8±8.6① 131.3±10.2① 152.0±14.3①

表2 药物性肝损伤发生的单因素(%,±s)分析

表2 药物性肝损伤发生的单因素(%,±s)分析

与无 DILI组比,①P＜0.05

例数 DILI(n=69) 无DILI(n=489)年龄(岁)50.6±3.6①42.7±2.9肝病史有84(76.4)无448 43(9.6) 405(90.4)酗酒史有28 8(28.6)①20(71.4)无530 61(11.5) 469(88.5)治疗方案初治 442 24(5.4)①418(94.6)复治 103 37(35.9)① 66(64.1)耐多药 13 8(61.5)① 5(38.5)110 26(23.6)①

2.4 影响药物性肝损伤的多因素分析 经Logistic回归分析显示,既往有肝病史、复治肺结核、耐多药肺结核为影响患者发生药物性肝损伤的独立危险因素(P＜0.05,表3)。

表3 药物性肝损伤发生的多因素分析

3 讨论

抗结核的治疗需要长期地服用多种抗结核药物,药物代谢可能遇到困难,患者肝脏负担大,易造成患者发生DILI[6]。因此,在抗结核治疗过程中,应该注意对易发DILI患病人群加强监管,及时检测实验室指标,以便及时对患者进行治疗,或换用肝毒性低的抗结核药物,减少患者肝损伤[7]。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物等均为抗结核治疗中的一线用药,但在现代药理实验中证实,异烟肼药物代谢产物为乙酰肼和肼,乙酰肼能够在相关酶的催化氧化下造成肝细胞的死亡,肼能够直接导致肝细胞发生过氧化反应,造成谷胱甘肽的过度消耗及肝脏细胞发生脂肪变性,引起肝细胞功能结构的改变,最终导致DILI的发生[8]。利福平在抗结核治疗过程中引起肝胆系统损伤的风险较高,其在患者体内主要经胆汁排泄,胆汁中药物浓度远高于其在血浆中的浓度,破坏肝细胞紧密连接蛋白,引起胆汁淤积,造成胆红素代谢异常[9]。吡嗪酰胺与烟酰胺具有相似的化学结构,能够通过抑制脱氢作用,产生大量的自由基,诱导脂质发生过氧化,导致肝细胞损伤,引发DILI[10]。乙胺丁醇的大量使用导致患者肝、肾代谢能力降低,导致血药浓度增高,药物半衰期延长,造成患者发生DILI[11]。药物或药物代谢产物对患者肝脏细胞造成损伤,导致DILI,引起患者肝内慢性持续性的炎症反应[12]。机体免疫系统攻击自身组织,造成肝脏组织进一步受损,造成肝脏代谢功能紊乱,引起肝内胆汁淤积和转氨酶水平的升高[13]。因此,在本次研究中能够观察到发生DILI患者抗结核治疗前后ALT、AST、TBIL、GGT、AKP等肝功能指标水平的显著变化,与有关研究所述结果一致[14,15]。目前,临床治疗结核病多以联合用药为主,且对于初治、复治活耐多药结核的患者治疗方案和治疗时间不同,多种肝毒性药物联合应用,易造成肝损伤。对肺结核合并慢性乙型肝炎患者的治疗研究中发现,复治结核患者较初治结核患者耐多药发生率高,且耐药结核患者在临床治疗时疗程长,药物累积随时间延长而增加,因此不同结核的治疗方案可导致患者出现不同程度的肝损伤,导致接受不同治疗方案的肺结核患者DILI发生率不同[16]。鉴于此,在抗结核治疗过程中,对采取不同抗结核治疗方案的患者进行早期症状和肝功能的监测,以及早发现并治疗肝损伤患者。

对不同年龄、有无肝病史、是否酗酒和不同抗结核治疗时机患者进行分析发现,他们的DILI发生率不同,其中既往有肝病史、复治结核和耐多药结核患者更易发生DILI。随年龄的增长,患者肝脏血流量减少,体内肝细胞及酶系活性降低,对药物的代谢能力下降,导致药物在体内积蓄,且高龄患者自身多具有多种基础疾病,在抗结核治疗过程中,用药机会更多,因此高龄患者更易发生药物性肝损伤[17-19]。既往肝病史主要以脂肪肝、慢性乙型肝炎等常见,对慢性乙型肝炎合并脂肪肝的临床和肝组织病理学分析中发现,脂肪肝患者体内脂联素表达受到抑制,后者具有调节肝细胞脂质代谢的作用。当其水平降低时,引发肝内脂肪堆积,激活氧化应激反应,导致肝脏细胞免疫功能异常,且肝内脂肪过度氧化,过氧化产物形成增多,导致肝细胞酶活性及线粒体功能受到抑制,造成肝代谢功能严重紊乱,且肝内异常的免疫应答反应可激活肝星状细胞的活性,从而加重炎症反应,导致恶性循环,加重肝损伤。因此,脂肪肝患者在接受抗结核治疗时,更易发生DILI。长期使用抗结核药物后,肝脏蓄积的药物毒性更大,更易发生药物性肝损伤[20-23]。复治结核患者和耐多药结核患者均较初治结核患者的治疗难度大,用药时间长且联合用药种类多、剂量大,患者体内药物积蓄随治疗时间的延长而越来越多,造成患者发生DILI,且患者在高龄和既往有肝病史的情况下,肝脏功能已经发生损伤,代谢能力不足,抗结核药物的肝毒性作用更为显著。鉴于此,对于年龄大、既往有肝病史、复治结核和耐多药结核患者更易发生DILI,需要密切监测[24-26]。

综上所述,不同抗结核治疗方案的患者DILI发生率不同,发生DILI的患者以肝功能异常为主要实验室表现,且年龄＞45岁,既往有肝病史,复治结核和多耐药结核患者更易发生DILI,临床医生需要密切关注,加强管理。本研究未对患者的基础疾病、肝损伤药物、肝损伤程度和发生DILI后的处理进行进一步的分析和探讨。在临床实践中,需针对以上问题进行严密的分层分组,控制影响因素,做好均衡处理,才能得出较为可靠的结论。