重组人表皮生长因子滴眼液联合卡波姆眼用凝胶对白内障超声乳化吸除术后干眼症患者炎症及氧化应激水平的影响

李俊杰 谢 擎 孙志敏

(江苏省南通市第一人民医院眼科，南通市 226001，电子邮箱：g8990jj@163.com)

白内障超声乳化术易损伤泪膜的稳定性和眼表结构，导致患者产生眼干涩、眼红、异物感、视力模糊等症状，是临床干眼症发生的诱因之一[1]。临床上常采用人工泪液疗法治疗干眼症，可暂时性缓解干眼症状，但仍有部分白内障超声乳化术后患者干眼症状长期得不到有效的缓解[2-3]。重组人表皮生长因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)具有刺激泪腺细胞增殖、泪液分泌以及角膜上皮细胞再生的作用，可有效地缩短受损角膜的愈合时间[4]。有研究发现，卡波姆眼用凝胶联合rhEGF可促进糖尿病性白内障患者术后干眼症状好转和泪膜稳定性恢复[5]。白内障超声乳化吸除术后干眼症的发病较为复杂，炎症反应、氧化损伤是其重要发病机制[6-7]。本研究探讨rhEGF联合卡波姆眼用凝胶治疗白内障超声乳化吸除术后干眼症的效果及其对泪液中炎症和氧化应激水平的调节作用，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年2月至2018年8月我院眼科收治的104例(104眼)白内障超声乳化吸除术后干眼症患者为研究对象。所有患者均符合《眼科学》[8]中干眼症的诊断标准，即患者眼部表现干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、视力波动等症状，基础泪液分泌试验Ⅰ(schirmerⅠ test，SIT)(无表面麻醉)≤5 mm/5 min或泪膜破裂时间(break up time，BUT)≤5 s。纳入标准：(1)符合白内障超声乳化吸除术后干眼症诊断标准；(2)年龄18～65岁；(3)无药物依赖以及精神病史；(4)首次行白内障手术，且术后首次给予干眼症治疗；(5)患者及家属对本研究知情且签署知情同意书。排除标准：(1)既往眼部手术者；(2)肝肾功能严重异常，以及心脑血管、血液系统等功能严重障碍；(3)术后角膜功能严重失代偿者；(4)伴先天性无泪症、青光眼等眼部疾病者；(5)伴干燥综合征、糖尿病等可引起干眼症疾病者；(6)伴睑板腺功能障碍、倒睫等其他眼部疾病者。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组52例(52眼)。对照组中男性30例(30眼)，女性22例(22眼)；年龄49～62(57.11±6.41)岁；病程11个月至4年，平均(2.15±0.29)年；干眼严重程度[9]：轻度20例，中度31例，重度1例。观察组中男性28例(28眼)，女性24例(24眼)；年龄50～63(57.04±7.26)岁；病程10个月至4.5年，平均(2.21±0.33)年；严重程度：轻度18例，中度33例，重度1例。两组患者的性别、年龄、病程及干眼症严重程度差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 对照组：给予玻璃酸钠滴眼液(哈药集团制药总厂，批准文号：H20063950)滴眼治疗，1滴/次，5～6次/d，根据症状适当增减。观察组：采用rhEGF滴眼液(桂林华诺威基因药业有限公司，批准文号：s20020016，规格4 mL)直接滴入眼结膜囊内治疗，1～2滴/次，4次/d；卡波姆眼用凝胶(Dr. Gerhard Mann,Chem.-Pharm.Fabrik GmbH公司，批准文号：H20060023)，1滴/次，4次/d。两组患者疗程均为4周。

1.3 观察指标 两组患者均在治疗前及治疗后4周进行相关指标检测、疗效评定。(1)BUT： 将1滴荧光素溶液滴入结膜囊，患者瞬目3～4次，使荧光素钠溶液均匀分布在眼表。BUT为患者在裂隙灯下最后1次睁眼后至角膜出现第1个BUT，重复检查3次取平均值。(2)角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining，CFS)：将1滴荧光素钠溶液滴入结膜囊，患者眨眼数次，运用钴蓝光线检查角膜4个象限染色情况，采用4级评分：无着色(0分)、散在点状着色(1分)、弥漫点状着色(2分)、片状着色(3分)，4个象限总分12分。(3)SIT：沿滤纸条首端折线处反折5 mm，置于下眼睑结膜囊内中外1/3处，另一端自然下垂，患者闭合双眼约5 min，取出滤纸，记录泪液浸湿滤纸的长度。(4)泪液白细胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-8水平：向结膜囊内滴注100 μL无菌生理盐水，患者转动眼球使泪液与生理盐水充分混合，轻置毛细玻管在穹窿结膜与球结膜连接处，微压，吸取泪液，保存于-70℃冰箱中待检，采取酶联免疫吸附法检测IL-1β和IL-8水平，IL-1β试剂盒由上海传秋生物科技有限公司提供(批号：HH-02-1)，IL-8试剂盒由北京孚博生物科技有限公司提供(批号：GTX37123)。(5)泪液氧化应激水平：泪液收集方法同上，采用酶联免疫吸附法测定丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、脂质过氧化物(lipid peroxides，LPO)水平，丙二醛试剂盒由上海古朵生物科技有限公司提供(批号：GD-NB6214)，SOD试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批号：JK-a-5232)，LPO试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批号：JK-a-6198)。

1.4 疗效评价[10]治疗4周后对两组患者进行疗效评定。临床治愈：干眼症症状消失，SIT>10 mm/5 min，CFS评分0分。显效：干眼症症状显著减轻，SIT 5～10 mm，CFS评分1～4分。有效：干眼症症状有所好转，SIT<5 mm/5 min，CFS评分5～8分。无效：干眼症症状无改善，SIT<5 mm/5 min，CFS评分9～12分。总有效率(%)=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验或t′检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的SIT、CFS评分、BUT比较 治疗前，两组患者的BUT、SIT、CFS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患者的BUT、SIT升高，CFS评分降低，且观察组患者的BUT、SIT高于对照组，CFS评分低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的SIT、CFS评分、BUT比较(x±s)

组别眼数CFS评分(分)治疗前治疗后t值P值对照组5210.12±1.234.88±0.5528.044<0.001观察组5210.17±1.403.06±0.3635.468<0.001 t(t′)值0.193-19.966P值 0.847<0.001

2.2 两组患者的治疗总有效率比较 治疗后4周，观察组患者治疗总有效率为94.23%，高于对照组的78.85%(χ2=4.044，P=0.044)，见表2。

表2 两组的临床疗效[ n(%)]

2.3 两组患者泪液IL-1β和IL-8水平比较 治疗前，两组泪液中的IL-1β和IL-8水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患者泪液中的IL-1β和IL-8水平降低，且观察组患者均低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组泪液IL-1β和IL-8水平比较(x±s，ng/L)

2.4 两组患者泪液氧化应激水平比较 治疗前，两组泪液中丙二醇、LPO、SOD水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患者泪液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且观察组患者泪液中丙二醇、LPO水平均低于对照组，SOD水平高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组泪液氧化应激水平比较(x±s)

续表4

3 讨 论

据报道，白内障超声乳化术后患者的干眼症发病率高达80%，典型特征为眼干、眼涩、视疲劳、异物感、畏光流泪等[11]。研究表明，白内障超声乳化术引起干眼症的可能因素较为复杂，如术前麻醉、术中角膜的器械性或物理性损伤和皮质激素对角膜上皮的药物毒性损伤、角膜暴露时间过长、手术操作导致三叉神经的眶上分支被切断从而降低角膜反射，继发性引起泪液分泌降低[12]。人工泪液通过产生黏液性吸水性溶液覆盖于眼表，延长BUT，使眼球得到滋润，有效地缓解眼部干涩、异物感以及疲劳等症状[13]。

卡波姆眼用凝胶主要成分包括卡波姆、中链三酰甘油等，具有模拟人体生理泪液的功能，其通过促进凝胶中水分均衡释放，并迅速弥散于整个眼球表面，达到维持泪液分泌的效果[6]。表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)是维持角膜上皮完整性的重要因子，在人体的泪液、房水中大量分布，其可与EGF受体特异性结合，从而使眼结膜、角膜上皮细胞增殖、分裂[14]。干眼症患者泪液中的EGF水平及对上皮细胞的修复作用降低，不利于角膜创面的愈合[15]。rhEGF滴眼液是一种外源性EGF，由53个氨基酸组成，可促进外源性ECF与内源性ECF相结合，刺激泪腺细胞增殖，增加泪液分泌；rhECF 中富含甘油和甘露醇，对眼球具有滋润保湿作用，可增加泪膜的稳定性；rhEGF还可促进角膜上皮细胞再生，缩短受损角膜愈合时间，加快创伤修复[16-17]。本研究结果显示，治疗后4周，观察组患者总有效率高于对照组(P<0.05)，两组患者的BUT、SIT升高，CFS评分降低，且观察组患者的BUT、SIT高于对照组，CFS评分低于对照组(均P<0.05)，说明rhEGF滴眼液联合卡波姆眼用凝胶治疗白内障超声乳化吸除术后干眼症的效果显著。

白内障超声乳化吸除术后干眼症与眼表炎症密切相关，干眼会诱发眼表炎症，而眼表炎症也可加重干眼症状[6]。白内障超声乳化术后眼部炎症因子(花生四烯酸)释放增多，眼局部血管的通透性增高，导致炎症反应；眼表炎症因子增多也可增加泪膜的渗透性，使眼内促分裂原活化蛋白激酶释放异常增加，又继发性引起炎症因子、趋化因子分泌增加，导致眼局部出现眼干涩、眼痒、视物模糊等症状[18]。IL-1β作为一种促炎因子，能减少去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质释放，使受神经调控的泪液分泌受阻，从而减少分泌；IL-1β也能刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-8，后者介导中性粒细胞的趋化作用并释放炎性介质，加重眼局部炎症反应[6,19]。本研究结果显示，治疗后4周，两组患者泪液IL-1β和IL-8水平均降低，且观察组患者均低于对照组(均P<0.05)，提示rhEGF联合卡波姆眼用凝胶可有效地抑制白内障超声乳化吸除术后干眼症患者的眼局部炎症反应。

氧化应激反应是干眼症的重要发病机制[20]。干眼症患者体内活性氧类含量明显升高，可诱发脂质过氧化反应，产生大量过氧化物酶，进一步产生氧自由基，损伤眼表组织，此外，氧化损伤能够激发炎症反应，导致干眼的发生[20]。丙二醇、LPO、SOD是人体内最重要的氧化应激指标，可反映干眼症患者眼局部的氧化应激状态[21]。本研究结果显示，治疗4周后，两组患者泪液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且观察组患者泪液中丙二醇、LPO水平均低于对照组，SOD水平高于对照组(均P<0.05)，表明rhEGF滴眼液联合卡波姆眼用凝胶可有效地改善白内障超声乳化吸除术后干眼症患者的氧化应激水平。

综上所述，rhEGF联合卡波姆眼用凝胶治疗白内障超声乳化吸除术后干眼症疗效明显，可有效地提高患者的泪膜稳定性，降低机体炎性因子水平，改善氧化应激状态，值得临床推广。