聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子联合生血宝合剂预防恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的临床观察▲

蔡智慧 田肖芳 李 蕾 许慧平 安晓娟 张 静

(内蒙古自治区人民医院肿瘤内科,呼和浩特市 010010,电子邮箱：czh444czh@126.com)

恶性肿瘤是危害人类健康最主要的疾病之一。除手术、放疗外,化疗是恶性肿瘤的常用治疗手段,但是化疗常会引起骨髓抑制,尤其是Ⅳ度骨髓抑制，其易合并感染,影响患者的正常治疗剂量及治疗周期,严重威胁患者的生命安全。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是一种长效的重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human graulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF),而中药生血宝合剂具有益气生血、滋补肝肾的功效,临床用以增强机体的免疫力,减轻化疗的毒性反应。本研究探讨PEG-rhG-CSF与生血宝合剂联合用药预防化疗后骨髓抑制的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年9月我院收治的61例化疗后出现过Ⅳ度骨髓抑制的恶性肿瘤患者为研究对象。纳入标准：(1)经病理组织学和细胞学确诊的恶性肿瘤患者且已接受化疗并出现过Ⅳ度骨髓抑制；(2)美国东部肿瘤合作组评分<2分；(3)年龄18～70岁；(4) 前一次化疗周期出现Ⅳ度骨髓抑制、血常规异常,本次化疗前骨髓功能、血常规正常的患者,且心、肝、肾功能无明显异常；(5)预计生存期3个月以上。排除标准：(1)美国东部肿瘤合作组评分≥2分；(2)未控制的感染、骨髓转移、接受过造血干细胞移植或器官移植者；(3)对本研究所用药物过敏者；(4)患有精神或神经系统疾病,不能配合本研究者。根据随机数字表将患者分为观察组31例与对照组30例。观察组中男性16例、女性15例,年龄(57.1±11.8)岁,肿瘤构成：乳腺癌13例,子宫内膜癌6例,卵巢癌5例,宫颈癌3例,食管癌4例；对照组中男性11例、女性19例,年龄(53.4±12.5)岁,肿瘤构成：乳腺癌11例,子宫内膜癌4例,卵巢癌6例,宫颈癌5例,食管癌4例。两组患者的性别、年龄、肿瘤构成比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿参与本研究,签署知情同意书。本研究经过伦理委员会审查。

1.2 治疗方法 根据患者的不同病种,相应采用常用的化疗方案,分别为表柔比星/环磷酰胺方案、紫杉醇/卡铂方案、紫杉醇/表柔比星和依托泊苷/卡铂或顺铂方案。观察组患者在本次化疗周期结束后48 h给予PEG-rhG-CSF(齐鲁制药公司,国药准字：S20150013)100 μg/kg皮下注射一次,同时口服生血宝合剂(清华德人西安幸福制药有限公司,国药准字：Z20050770)15 mL/次,3次/d,连续服用14 d。对照组患者在本次化疗周期后48 h给予PEG-rhG-CSF 100 μg/ kg皮下注射一次。

1.3 观察指标 (1)记录两组化疗周期后第1、3、5、7、10、14天白细胞及中性粒细胞绝对值的变化。(2)观察两组化疗周期后第1、3、5、7、10、14天骨髓抑制情况：按世界卫生组织关于骨髓抑制分级标准,分为Ⅰ度：白细胞(3.0～3.9)×109/L,中性粒细胞(1.5～1.9)×109/L；Ⅱ度：白细胞(2.0～2.9)×109/L,中性粒细胞(1.0～1.4)×109/L；Ⅲ度：白细胞(1.0～1.9)×109/L,中性粒细胞(0.5～0.9)×109/L；Ⅳ度,白细胞<1.0×109/L,中性粒细胞<0.5×109/L。(3)观察两组患者用药不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,比较采用t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以例数或百分比表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗后白细胞、中性粒细胞绝对值比较 治疗后，两组的白细胞、中性粒细胞绝对值比较,差异有统计学意义(F组间=15.496、15.881,P组间=0.189、0.509)；两组的白细胞、中性粒细胞绝对值无随时间变化的趋势(F时间=0.278,P时间=0.731；F时间=0.098,P时间=0.880),分组与时间均无交互效应(F交互= 0.161,P交互=0.976；F交互= 0.098,P交互=0.889)。见表1。

表1 两组患者治疗后白细胞、中性粒细胞比较(x±s,×109/L)

组别n第7天白细胞中性粒细胞第10天白细胞中性粒细胞第14天白细胞中性粒细胞观察组 315.65±3.303.48±3.015.67±2.583.43±2.207.53±2.725.09±2.42对照组 305.42±3.403.31±3.065.56±2.653.30±2.246.4±2.634.90±2.34

2.2 两组患者治疗后骨髓抑制比较 观察组骨髓抑制发生率为48.39%(15/31)，低于对照组的80.00%(24/34)，差异有统计学意义(χ2=6.608，P<0.001)。见表2。

表2 两组治疗后骨髓抑制比较(n)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组骨痛、注射部位疼痛、乏力发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[ n(%)]

3 讨 论

化疗后骨髓抑制是一种常见的化疗不良反应,部分患者因骨髓抑制无法继续化疗或放弃化疗。化疗后骨髓抑制最严重的表现是中性粒细胞减少,感染为中性粒细胞减少的主要并发症[1]。rhG-CSF是防治中性粒细胞减少的有效药物之一,可选择性作用于粒系造血干细胞,促进其增殖、分化,加速中性粒细胞的成熟,促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放,增加外周血中性粒细胞的数量,提高机体抵抗力,减少感染性发热的发生[2]。但rhG-CSF在体内半衰期短,易被酶水解和肾脏清除,需要多次重复注射,给患者带来不便和痛苦。PEG是一类无毒的水溶性中性多聚体,具有良好的生物相容性,其与 rhG-CSF结合后,药动学和药效学性质得到改善,血浆浓度更稳定,且由于分子量大,药物的生物稳定性增强,不易被酶解,使其半衰期延长,可达 46～62 h[3]，一个化疗周期只需给药一次。PEG-rhG-CSF主要通过中性粒细胞胞吞作用清除,在每次化疗后用药有助于骨髓的重建[4-6]。本研究结果显示，治疗后两组白细胞、中性粒细胞绝对值差异无统计学意义(P>0.05),可能与本研例数较少,观察时间短有关。

由于聚乙二醇化的结构,PEG-rhG-CSF具有较小的清除率,延长血浆半衰期和生物活性,在更长的时间内增加中性粒细胞计数[3,7]。生血宝合剂由黄芪、墨旱莲、女贞子、何首乌、桑葚等组成，具有养精生血、提高脾肾功能的作用，研究发现，生血宝合剂可提高肿瘤化疗后患者的白细胞及血红蛋白水平，增加红细胞数量，增强患者免疫力及造血功能[8-9]。本研究结果显示，观察组骨髓抑制发生率低于对照组(P<0.05)，说明PEG-rhG-CSF联合生血宝合剂可有效降低恶性肿瘤化疗后患者的骨髓抑制发生率。

本研究结果显示,两组骨痛、注射部位疼痛、乏力发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),提示PEG-rhG-CSF联合生血宝合剂与单用PEG-rhG-CSF的并发症发生率相似，安全性较高。

综上所述,在使用PEG-rhG-CSF的同时配合口服生血宝合剂,可降低恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的发生率，且安全性较高。但后续的化疗周期骨髓抑制的动态变化仍需密切关注,而且需要提取大量临床数据分析不同时段及使用不同剂量PEG-rhG-CSF后白细胞及中性粒细胞的变化情况，以指导临床实践,为提出更个体化、精准化的生白治疗方案提供依据。