桑格:科学路上不普通的普通人
2020-03-16
弗雷德里克·桑格坚持认为自己是个普通人:智商一般,成绩普通,学生时期没拿过奖学金;靠不拿工资才找到了一份科研工作,实验台就紧挨着养小白鼠的笼子;一辈子只做了两三个课题,几乎没怎么发论文;更没有任何行政职务,甚至连个教授都不是。可就是如此普通的他,得了诺贝尔奖,两次。
[选择自费科研]
桑格14岁的时候,被送入了当地的贵族学校。不过,在学校,桑格的考试分数只是中等,而且他性格内向,在学校里并不引人注意。在大学里,桑格依然没有显示出什么过人之处,他虽然是理科学生,但数学和物理都让他感到吃力,只有化学的成绩还不错。
1939年,21岁的桑格本科毕业,走到了人生的岔路口,他问出了那个年纪所有人都困惑的问题:“我将来应该做什么工作?”
打量了一下自己,桑格觉得做研究还蛮有趣,于是他写信给一些学校,看能否争取到相关的工作。
以桑格如此普通的简历,是难以打动各大教授的。于是,他在求职信后面加了一句“我不缺錢,可以不拿工资”。
不出意料,教授们很欢迎这种自带工资的劳动力,纷纷向他抛来橄榄枝。最后,桑格选择了剑桥大学的一个实验室。就这样,桑格开始了他的研究生涯。
[第一个诺贝尔奖]
起初,桑格能做的,只是跟着研究员一起做实验。他的实验室在地下室,终日不见阳光。因为跟人合用的关系,他的工作台紧挨着养小白鼠的笼子。除了觉得“邻居们”味道不好,桑格对自己的实验室十分满意。逐步适应了科研之后,桑格渐渐开始独立开展工作,他的目标是给蛋白质测序。
受技术条件所限,当时人们对蛋白质的结构了解不多,甚至一度认为蛋白质是一种无序的高分子结构。
为了明晰蛋白质究竟长什么样,桑格选择了胰岛素作为研究对象。这一选择有两方面的考虑:一是因为胰岛素作为生物体内常见的蛋白质激素,具有极大的研究价值,另一个原因则是易于获得,胰岛素是当时世面上少数几种可以买到的纯净蛋白质之一。
桑格研究发现,胰岛素并不是一种无序结构,而是由两条长肽链组成,分别含有21和30个氨基酸。为了测定这些氨基酸的序列,桑格自己发明了一种试剂,可以把这些长肽链分解成只含有2~3个氨基酸的短肽链。随后,通过电泳等方法确定每个短肽链的头和尾的次序。
这还没完,桑格还要将测序好后的短肽链重新拼凑回原来的长链,以最终确定整个胰岛素的氨基酸序列。大体相当于把完整的拼图拆碎,之后蒙着眼睛再把它们恢复原状。
就这么拆解、测试、拼合氨基酸,如此反复,很难谈得上有多大的成就感。这个看不到尽头的拼图游戏,即使是充满天真的孩童,也不见得能坚持很久。但这项工作,桑格一做,就是10年。
最后,桑格成功了。他推翻了原本蛋白质是无序高分子的推论,证明了它其实是氨基酸的特定序列。这项研究极大推进了生命科学的发展,并给桑格带来了1958年的诺贝尔化学奖。
[第二个诺贝尔奖]
第一个诺贝尔奖后的漫长10年,桑格在科研上几乎毫无建树。他没发表任何一篇文章,成果几乎空白。外界对桑格有些质疑,但他从不在乎,默默做着实验,他当时的研究目标是DNA。
DNA,全称脱氧核糖核酸,书写着人类生命的终极密码。当时的科学界已经探明了DNA是由四种核苷酸排列组合而成。如果能解析这些核苷酸的顺序,势必能更为深入地解读人类这本天书。
桑格想做的,就是想给DNA测序,这项任务比蛋白质测序要难很多。因为在序列的数量上,一条DNA上的核苷酸数量要比胰岛素中氨基酸数量多几个量级。
面对如此艰巨的挑战,桑格的应对策略只有一个——埋头实验。那个时期,桑格的实验记录本上,出现最多的结论是“这个方案就是浪费时间……得从头再来”,心酸程度如同一个为毕业挣扎的研究生。
命运倒是不亏待勤奋的人。从测序蛋白质后,经过近20年隐修般的工作,桑格终于开发出了一套高效的DNA测序方法,名为“双脱氧链终止法”,后来也被称为“桑格法”。
通过这种方法,桑格带领他的团队成功完成了一种噬菌体的基因测序,其中共有5386个核苷酸。而之前,人们所能测定的核苷酸数量,最多只有80个。
随后,这套方法逐渐演变成了世界通用的DNA测序手段,并为浩荡的“人类基因组计划”拉开了帷幕。
1980年10月,一通来自瑞典的电话再次在桑格的案头响起。因为“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”, 桑格获得了当年的诺贝尔化学奖。
双份诺贝尔化学奖加持的桑格,一直活跃在实验室中。但1983年的某一天,桑格突然感到自己已经够老了,于是他停下了实验并宣布退休。桑格拒绝了女王的封爵,搬到乡下小屋,一心打理起了花园。
2013年,95岁的弗雷德里克·桑格在睡梦中离世。