基于DCE-MRI纹理分析鉴别雌激素受体阳性乳腺癌亚型的初步研究

王卉 胡云婷 谢元亮 王翔 万维佳

1华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院放射科（武汉430014）；2华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科（武汉430030）

在全世界范围内，乳腺癌已经发展为女性肿瘤死亡的首要疾病[1]。目前在医学上，乳腺癌在基因水平上被分为4 种分子分型，分别为Luminal A型、Luminal B型、HER-2 过表达型（HER-2型）和基底细胞样型（basal like型）[2]。其中，Luminal A型和Luminal B型乳腺癌组织病理学均表达为雌激素受体（ER）阳性，和（或）孕激素受体（PR）阳性，故统称ER 阳性乳腺癌。ER 阳性乳腺癌是其最常见的类型，约占所有乳腺癌的60%～80%[3]。乳腺癌的分子分型对治疗方案的选择具有重要意义。ER 阳性早期乳腺癌在术后前5年的预后优于激素受体阴性的患者，而在诊断后5～15年，其预后则相对较差[3]。

临床工作中常用组织病理学等方法来鉴别肿瘤分子亚型，不仅有创、耗时较长，而且易受取材等主观因素影响。纹理分析是一种新兴的计算机辅助诊断技术，可定量显示图像像素与排列方式的细微变化，不受图像灰度和诊断者主观因素的限制，其对多种肿瘤不均质性的评价价值得到普遍证实，近年来已逐渐成为研究热点[4-9]。但有关ER 阳性乳腺癌亚型的鉴别诊断鲜见[10-12]，本文将探索使用DCE-MRI纹理分析区分Luminal A型与Luminal B型乳腺癌的可行性。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年1-10月华中科技大学同济医学院武汉中心医院96例乳腺癌患者的影像资料。纳入标准：（1）经病理证实ER 阳性；（2）具有完整的乳腺动态增强MR 影像资料；（3）同一机型，相同扫描及重建参数。排除标准：（1）影像检查前行穿刺或新辅助化疗者；（2）非肿块型患者。最终共纳入患者51例，其中Luminal A型19例，平均年龄（50.59 ± 7.73）岁；Luminal B型32例，平均（54.34 ± 12.73）岁。所有患者均行MR检查后1周内行肿瘤切除手术，并经病理检查确诊。

1.2 乳腺DCE-MRI 图像采集采用PHILIPS Achieva 3.0T TX 超导型MR 扫描仪，乳腺专用表面线圈（8 通道相控阵）。动态增强扫描采用dyneTHRIVE 序列容积成像，TR/TE=4.7 ms/2.3 ms，矩阵384 × 384，视野36 cm × 36 cm，Volume 各方位均设为1 mm；动态增强前先扫描蒙片，然后用高压注射器通过肘静脉团注钆喷酸葡胺（马根维显，Magnevist）0.2 mmol/kg，随后团注20 mL 生理盐水，速度均为2 mL/s；每分钟采集1个时相，整个扫描序列共采集8个时相（共计8 min）。选用动态增强扫描第3个时相图像[13-14]。

1.3 纹理分析将所选图像以DICOM 格式导入计算机辅助诊断平台Firevoxel进行分析，遵循盲法原则，逐层手动勾画并填充感兴趣区（ROI）。肿瘤ROI在病灶的每一层轴位DCE-MRI 序列上被手动定义，每一层ROI 尽可能包括更多的肿瘤组织，包括囊变、坏死及出血，以此来更好地评估不均质性，且ROI 稍小于实际肿瘤的大小，由此生成3D ROI。多病灶多中心病例时选择最大病灶。阅片前医师已知患者组织病理为ER 阳性乳腺癌，但不知肿瘤的分子标记的具体信息。软件自动提取纹理参数（均值、标准偏差、偏度、峰度、不均匀度和熵）以及肿块体积大小，每项参数各提取2次，取平均值作最终的特征参数值。

1.4 分子分型标准依据2015 版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[2]，将ER、PR及HER-2 作为判断乳腺癌分子分型的依据，Luminal A型是指ER和/或PR（+）、HER-2（-）、Ki-67≤14%；Luminal B型包含ER和（或）PR（+）、HER-2（-）、Ki-67≥14%以及ER和/或PR（+）、HER-2（+）、Ki-67 任何水平两种情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。组间比较采用独立样本t检验；对两组间差异有统计学意义的参数以Medcalc软件建立ROC 曲线，计算计算曲线下面积（area under the curve，AUC），确定临界值，评价其对2 种亚型之间的鉴别诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对病变区域ROI的分割效果及直方图输出界面见图1、2，并对每个ROI 提取7个特征参数，统计结果见表1。Luminal A型与Luminal B型两组间信号均值、标准差、偏度以及体积的差异无统计学意义，其他3个特征（峰度、不均质性和熵）的差异均具有统计学意义（图3）。其中，Luminal A型峰度小于Luminal B型，差异有统计学意义（P＜0.01）（图3A）；而前者不均质性和熵则大于后者，差异亦具有统计学意义（P＜0.01）（图3B、3C）。峰度、不均质性和，熵鉴别诊断ER 阳性乳腺癌亚型的诊断效能（图4），其ROC 下面积（AUC）分别为0.832、0.859和0.891，其中熵的鉴别诊断效能最高，以熵≤4.22 诊断Luminal B型的敏感度为90.62%，特异度为78.95%。

3 讨论

目前乳腺癌制订临床治疗方案主要依据分子分型，对大多数患者而言，Luminal A型仅仅需要内分泌治疗，且预后较好，而Luminal B型通常进行化疗和内分泌治疗[2]。相对于临床常用免疫组化法来确定分子分型，纹理分析不依赖于医师的主观因素及临床经验，通过定量分析图像的纹理特征参数辅助诊断疾病[9]。本研究初步证明了DCE-MRI纹理分析区分Luminal A型与Luminal B型乳腺癌的可行性。从DCE-MRI 中提取的特征可以初步被视为鉴别Luminal 乳腺癌两种分子亚型的潜在生物标志物。

表1 Luminal A型与Luminal B型乳腺癌患者的DCI-MRI纹理特征值结果比较Tab.1 DCE-MRI texture parameters between Luminal A and Luminal B breast cancer patients ±s

表1 Luminal A型与Luminal B型乳腺癌患者的DCI-MRI纹理特征值结果比较Tab.1 DCE-MRI texture parameters between Luminal A and Luminal B breast cancer patients ±s

分型Luminal A Luminal B t 值P 值例数19 32特征值信号均值147.00±63.04 214.22±151.46-1.836 0.072标准偏差50.12±26.36 51.98±34.53-0.202 0.841偏度-1.07±0.39-3.33±0..42 1.893 0.064峰度-0.51±0.42 0.03±0.60-3.450 0.001不均质性0.35±0.08 0.25±0..05 5.456 0.000熵4.29±0.09 4.15±0..07 6.151 0.000体积1.73±1.25 1.91±1.40-0.460 0.647

图1 Luminal A型乳腺癌DCE-MRI 兴趣区示意图及直方图Fig.1 ROC and histogram of DCE-MRI with Luminal A breast cancer

图2 Luminal B型乳腺癌DCE-MRI 兴趣区示意图及直方图Fig.2 ROC and histogram of DCE-MRI with Luminal B breast cancer

图3 差异有统计学意义的纹理参数在Luminal A 与Luminal B型乳腺癌患者中的箱形图Fig.3 Box-plot of Luminal A and Luminal B breast cancer patients with statistically significant differences in texture parameters

临床工作中，医生对疾病的诊断在很大程度上依赖于病变的形态。由于本研究所使用的纹理分析软件限制，只提取了病变的体积大小1项形态学指标，但两组之间差异并无统计学意义，这与FAN 等[14]结论一致，而与JUAN 等[12，15]结论不一致。笔者认为这可能与患者就诊时间以及病理诊断时间不一致有关，其需要在相同的条件下使用动态分析进一步验证。

在本研究中，Luminal A亚型乳腺癌的峰度低于Luminal B亚型，而前者的不均质性和熵则高于后者。峰度是描述数据分布曲线陡缓程度的参数，被认为是肿瘤不均质性的生物标志物[16]，其与治疗有效性成负相关[17]。这与Luminal A亚型的临床特征一致，Luminal A亚型的侵袭性较低，预后较好，生存率较高[2]。FAN 等[18]对乳腺癌四种亚型MR 影像组学分析中亦证明，Luminal A型具有较低的峰度及偏度，且差异具有统计学意义。偏度是描述数据曲线分布对称性的参数。正态分布的偏度为零，任何对称数据的偏度都应该接近于零。偏斜度的负值表示向左倾斜的数据，而偏斜度的正值表示向右倾斜的数据。图2中可以发现Luminal 两亚型的数据均向左偏斜，且Luminal B亚型更向左倾斜，但两亚型偏度差异无统计学意义，这可能与本组病例均是乳腺浸润性导管癌，病理类型局限，以及病例数量较少有关，还需进一步研究。不均质性和熵反映的是直方图的随机性及平均信息。图3显示，Luminal B亚型直方图中像素灰度频率分布较集中高耸，信号强度较均匀；而Luminal A亚型像素灰度频率分布明显减低且不均匀。这可能由于Luminal B亚型具有更强的生物增殖能力，可以摄取更多类似的体素，因此体素似乎更均匀有关。

通过对鉴别Luminal亚型乳腺癌差异有统计学意义的三项纹理指标（熵、不均匀性及峰度）进行ROC 曲线的分析，得出三者的诊断效均较高，其中以熵为最高，AUC 达0.891，当熵≤4.22 时诊断Luminal B型乳腺癌敏感性较高，特异性稍低。HOLLI-HELENIUS 等[15]通过增强前T1WI 平扫图像纹理分析鉴别Luminal亚型乳腺癌研究中，熵的诊断效能亦较高，AUC 达0.828。彭文静等[19]利用乳腺X 线图像纹理分析鉴别乳腺小结节良恶性的研究中得到，熵的鉴别效能最高，AUC 达0.681，指出熵可作为乳腺X 线纹理分析鉴别乳腺小结节良恶性的最佳单一纹理指标。由此可见，熵作为纹理分析中常用参数，具有较高的诊断效能。

本研究存在一定的局限性：（1）由于非肿块型乳腺癌病灶散在而弥漫，医师在进行手动分割时边界确定困难，为减少由于边界识别困难导致的观察者之间的差异，因此未纳入非肿块型乳腺癌；（2）样本量不够多，且是单中心研究；（3）由于分析软件限制，仅针对纹理分析中常用的几个参数进行独立分析，未进行系统组学研究；（4）仅针对ER 阳性乳腺癌肿块亚型进行预测，未将淋巴结转移情况纳入研究范围，笔者将在今后做更深入的研究。

尽管目前基于影像组学的人工智能技术应用还需更进一步研究及临床验证，但作为影像组学分析一部分的纹理分析已日趋显示其临床应用价值[20-24]。本研究DCR-MRI纹理分析可术前较准确地预测ER 阳性乳腺癌分型，熵最可能成为潜在的影像标记物，为临床医师提供相应的参考价值。