鼻内给予右美托咪定对比口服水合氯醛用于儿童程序化镇静有效性和安全性的Meta分析

刘克锋 杨勇杰 张晓坚 康建

摘 要 目的：系統评价鼻内给予右美托咪定对比口服水合氯醛用于儿童程序化镇静的有效性和安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库和万方数据库，收集鼻内给予右美托咪定（试验组）对比口服水合氯醛（对照组）用于儿童程序化镇静的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料后采用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入8项RCT，共计1 413例患儿。Meta分析结果显示，试验组患儿镇静成功率[RR=1.13，95%CI（1.02，1.25），P=0.02]、镇静起效时间[MD=-1.07，95%CI（-1.82，-0.31），P=0.006]、镇静持续时间[MD=-8.25，95%CI（-14.02，-2.47），P=0.005]、苏醒时间[MD=-9.63，95%CI（-15.40，-3.86），P=0.001]、恶心呕吐发生率[RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P<0.000 01]均显著优于对照组;两组患儿血氧饱和度<95%发生率[RR=0.60，95%CI（0.24，1.54），P=0.29]、低血压发生率[RR=1.18，95%CI（0.51，2.74），P=0.71]、心动过缓发生率[RR=1.33，95%CI（0.18，9.88），P=0.78]比较，差异均无统计学意义。结论：鼻内给予右美托咪定相较于口服水合氯醛用于儿童程序化镇静的效果更优，且安全性较好。

关键词 右美托咪定;鼻内给药;水合氯醛;口服;儿童;程序化镇静;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of intranasal administration of dexmedetomidine versus oral administration of chloral hydrate for programmed sedation in children. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about intranasal administration of dexmedetomidine （trial group） versus oral administration of chloral hydrate （control group） for programmed sedation in children were collected. Cochrane 5.1.0 bias risk assessment tool was used to evaluate the quality of the included literatures after literature screening and data extraction， and Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， with a total of 1 413 children. Meta-analysis showed that the sedation success rate [RR=1.13， 95%CI （1.02， 1.25）， P=0.02]， sedation onset time [MD=-1.07， 95%CI（-1.82， -0.31）， P=0.006]， sedation duration [MD=-8.25， 95%CI（-14.02， -2.47）， P=0.005]， wake-up time  [MD=-9.63， 95%CI （-15.40， -3.86）， P=0.001]， the incidence of nausea and vomiting [RR=0.05， 95%CI（0.02， 0.14）， P<0.000 01] in the trial group were significantly better than those in control group. There was no statistical significance in the incidence of SpO2<95% [RR=0.60， 95%CI（0.24， 1.54）， P=0.29]， incidence of hypotension [RR=1.18， 95%CI （0.51， 2.74）， P=0.71]， incidence of bradycardia [RR=1.33， 95%CI（0.18， 9.88）， P=0.78] between 2 groups. CONCLUSIONS： Intranasal administration of dexmedetomidine has better efficacy than oral administration of chloral hydrate for programmed sedation in children with good safety.

KEYWORDS   Dexmedetomidine; Intranasal administration; Chloral hydrate; Oral administration; Children; Programmed sedation; Efficacy; Safety; Meta-analysis

程序化镇静是指以镇痛为基础，有镇静计划和目标，并根据镇静深度评分调节镇静剂用量的系统镇静方法，通常用于儿科诊断，如听觉脑干反应检查（ABR）、脑电图或者计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）、超声心动图等[1-2]。水合氯醛是儿科使用最多的镇静药物之一，有研究证实了其在儿童程序化镇静方面的有效性[3-7]，但该药起效可预测性差、作用时间较长，可能会引发心律失常及严重不良反应（如呼吸抑制和永久性神经损伤）发生[8-11]。右美托咪定是一种高度选择性的α2肾上腺素能受体激动药，具有镇静和轻微镇痛的作用[12]。相较于其他镇静药，右美托咪定对呼吸的抑制作用最小[13]。有研究认为，鼻内给予右美托咪定能有效避免药物肝脏首关效应，可直接通过与中枢神经系统相连的嗅黏膜而迅速传递至大脑，其吸收率和血药浓度明显优于口服给药，且副作用的发生风险显著低于静脉给药[14]。尽管已有研究报道了鼻内给予右美托咪定对比口服水合氯醛用于儿童镇静的效果，但样本量较小，且研究结论存在争议[5，14-15]。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了鼻内给予右美托咪定对比口服水合氯醛用于儿童程序化镇静的有效性和安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 需要进行程序化镇静的儿童患者，按美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ或Ⅱ级。

1.1.3 干预措施 试验组患儿鼻内给予右美托咪定;对照组患儿口服水合氯醛。

1.1.4 结局指标 ①镇静成功率;②镇静起效时间;③镇静持续时间;④苏醒时间;⑤恶心呕吐发生率;⑥血氧饱和度（SpO2）<95%发生率;⑦低血压发生率;⑧心动过缓发生率。镇静成功标准：镇静药起效后能完成各种检查[15]。镇静成功率=镇静成功例数/总例数×100%。

1.1.5 排除标准 ①非临床研究;②非中、英文文献;③全文无法获取数据或数据无法提取的文献;④重复发表的文献;⑤病例报告;⑥综述类或评论性研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库和万方数据库。中文检索词包括“右美托咪定”“水合氯醛”“婴儿”“儿童”“儿童镇静”“鼻内给药”“口服”;英文检索词包括“Dexmedetomidine”“Chloral hydrate””Infant”“Child”“Intranasal administration”“Oral administration”等。采用主题词和自由词结合的检索方式;检索时限均为各数据库建库起至2019年6月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对;如遇分歧则通过讨论解决或与第3位研究者协商解决。资料提取包括第一作者及发表年份以及患者例数、性别、年龄、体质量、干预措施和结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评价，具体包括随机分配、分配方案隐藏、盲法、研究结局盲法评价、结果数据的完整性、报告偏倚、其他偏倚来源等7个方面，每个方面又分为高风险偏倚、低风险偏倚和不清楚[16-17]。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，检验水准α=0.1。计数资料采用风险比（RR）及其95%置信区间（CI）表示;计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示。若各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I 2<50%），采用固定效应模型进行分析;反之则采用随机效应模型进行分析[16]。明显的临床异质性采用Stata 14.0软件进行敏感性分析;采用Stata 14.0软件进行Beggs检验，以评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共获得相关文献3 507篇，按纳入与排除标准阅读标题、摘要及全文后，最终纳入8篇文献[18-25]，共計1 413例患者，其中试验组942例，对照组471例。文献筛选流程见图1;纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

所有研究均为RCT[18-25]。8项研究[18-25]描述了低风险随机分配;3项研究[18，20-21]描述了低风险分配方案隐藏;4项研究[19-22]描述了低风险盲法;5项研究[19-22，25]描述了低风险研究结局盲法评价;6项研究[18-22，25]描述了低风险结果数据的完整性;2项研究[19，22]描述了低风险报告偏倚;8项研究[18-25] 均不清楚是否存在其他偏倚来源。纳入研究偏倚风险见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 镇静成功率 有6项[18-22，25]研究报道了镇静成功率。各研究间有统计学异质性（P=0.004，I 2=71%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患儿镇静成功率显著高于对照组[RR=1.13，95%CI（1.02，1.25），P=0.02]。

2.3.2 镇静起效时间 有6项研究[19-23，25]报道了镇静起效时间。各研究间无统计学异质性（P=0.28，I 2=21%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患儿镇静起效时间显著短于对照组[MD=-1.07，95%CI（-1.82，-0.31），P=0.006]。

2.3.3 镇静持续时间 有6项研究[19-23，25]报道了镇静持续时间。各研究间有统计学异质性（P<0.000 1，I 2=82%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患儿镇静持续时间显著短于对照组[MD=-8.25，95%CI（-14.02，-2.47），P=0.005]。

2.3.4 苏醒时间 有6项研究[19-23，25]报道了苏醒时间。各研究间有统计学异质性（P=0.000  6，I 2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患儿苏醒时间显著短于对照组[MD=-9.63，95%CI（-15.40，-3.86），P=0.001]。

2.3.5 恶心呕吐发生率 有5项研究[18-19，23-25]报道了恶心呕吐发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.44，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，试验组患儿恶心呕吐发生率显著低于对照组[RR=0.05，95%CI（0.02，0.14），P<0.000 01]。

2.3.6 SpO2<95%发生率 有5项研究[18-22]报道了SpO2<95%发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.30，I 2=18%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图9。Meta分析结果显示，两组患儿SpO2<95%发生率比较差异无统计学意义[RR=0.60，95%CI（0.24，1.54），P=0.29]。

2.3.7 低血压发生率 有7项研究[18-22，24-25]报道了低血压发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.71，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图10。Meta分析结果显示，两组患儿低血压发生率比较差异无统计学意义[RR=1.18，95%CI（0.51，2.74），P=0.71]。

2.3.8 心动过缓发生率 有7项研究[18-22，24-25]报道了心动过缓发生率。各研究间有统计学异质性（P=0.02，I 2=76%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图11。Meta分析结果显示，两组患儿心动过缓发生率比较差异无统计学意义[RR=1.33，95%CI（0.18，9.88），P=0.78]。

2.4 敏感性分析

采用Stata 14.0软件，以镇静成功率、镇静持续时间、苏醒时间、心动过缓发生率为指标进行敏感性分析。结果显示，排除任何一篇文献后，结局指标的效应量均未发生显著变化，表明结果稳健、可信，详见图12～图15。

2.5 发表偏倚分析

采用Stata 14.0软件，以镇静成功率为指标进行发表偏倚分析。结果，Beggs检验的P=0.452>0.05，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图16。

3 讨论

水合氯醛已广泛用于儿童镇静，可通过口腔或直肠给药。该药在胃肠道吸收，30～60 min可达血药浓度峰值，但因其长效代谢产物三氯乙醇半衰期达12～24 h且具有肝毒性，安全性欠佳[26];同时，该药可导致患儿呼吸抑制，并伴有延迟再镇静和恶心呕吐[27-28]，故而其应用受到了限制。此外，水合氯醛作为γ-氨基丁酸（GABA）受体激动药和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药，可能会影响大脑发育，诱导神经毒性或神经细胞凋亡，尽管这一证据仅来自于动物研究[29-30]，但有关该药导致儿童神经发育不良反应事件的报告在不断增多[10]。虽然有动物研究初步发现，右美托咪定不會作用于上述受体，并还可能对急性神经损伤具有一定的保护作用[31-32]，但是尚未有临床研究证实上述结果。

右美托咪定作用于脑干蓝斑中的α2肾上腺素能受体，可诱导自然状态下的非快速眼动睡眠，产生镇静和抗焦虑作用[12]，鼻内给药后的生物利用度更高，且不良反应更少[13]。鼻内给予右美托咪定后，患儿不会感到不适，并且在镇静失败的情况下，还可以重新给药（剂量范围为1～4 ?g/kg，通常以1 ?g/kg给药），其平均起效时间为30～40 min，平均苏醒时间约为90 min[33-34];主要不良反应为低血压和心动过缓，但症状均较轻微，无需治疗支持。

本研究结果显示，试验组患儿镇静成功率显著高于对照组，镇静起效时间、镇静持续时间、苏醒时间均显著短于对照组;安全性方面，两组患儿心动过缓、低血压、SpO2<95%发生率相当，但试验组恶心呕吐发生率显著低于对照组。

本研究局限性：（1）部分研究未描述具体的分配隐藏和盲法，可能存在实施、测量等偏倚;（2）纳入研究的样本量较小，检验效能可能不足;（3）纳入研究的药物剂量、患儿年龄等不尽相同，可能导致结果的准确性和可实施性降低。故此结论有待大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2019-08-31 修回日期：2020-01-14）

（編辑：陈 宏）