硫酸吗啡缓释片和芬太尼透皮贴剂治疗癌痛的疗效评价

周秀丽

人类的一大生命体征即为疼痛[1]，但过度的疼痛也会影响人类个体的发展，由于各种原因产生的癌痛对癌症患者的正常生活产生了严重影响。世界卫生组织(WHO)就曾特别强调了疼痛治疗的重要性[2]。在2017年，首次发布的《难治性癌痛专家共识》[3]提出癌痛主要包括：由恶性肿瘤本身引起的疼痛、肿瘤治疗过程(如：放疗、化疗等)产生的疼痛及其他方面(如骨转移等)产生的疼痛。临床医师在治疗癌痛时，硫酸吗啡缓释片和芬太尼透皮贴剂作为阿片类镇痛药物常得到广泛的应用，NCCN癌痛指南也将硫酸吗啡缓释片和芬太尼透皮贴剂作为缓解慢性癌痛的一线用药[4]。鉴于芬太尼透皮贴剂与硫酸吗啡缓释片的重要地位，本研究以此两种药物为变量对甲乙2组研究对象的癌痛缓解情况、不良反应发生的概率，癌痛患者生活质量的改善情况等方面进行分析比较，为医师临床合理选用止痛药物提供相应的理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年6月在我院就诊的癌痛患者58例作为研究对象，其中男36例，女22例；年龄40～75岁，平均年龄(60.3±10.6)岁；其中肺癌19例，食管癌9例，胃癌8例，肝癌8例，结肠癌5例，乳腺癌4例，淋巴癌3例，膀胱癌2例。将研究对象随机分为甲组和乙组，每组29例，分别施用硫酸吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂止痛治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 甲组:硫酸吗啡缓释片依照患者病情的严重程度以及相关治疗原则对患者制订个体化的服药时间表，硫酸吗啡缓释片自每12小时10 mg或20 mg开始服用，同时医师应根据具体情况随时调整用药剂量(可按照10～30 mg的剂量逐渐增加)，以保证患者服药规律性和药品的最佳疗效。

1.2.2 乙组:平整的身体部位(如：前胸、后背、上臂等)常作为贴用芬太尼透皮贴剂的位置。在粘贴平整后，需手掌用力持续按压30 s，同时要注意标明用药时间(如：2019年5月24日13时)；定期更换用药部位。初次接触阿片类药物的患者，中度疼痛的应给予每小时25 μg的起始剂量，重度疼痛应给予每小时50 μg的起始剂量；当患者曾口服过吗啡制剂时，医师可通过换算公式(芬太尼透皮贴剂μg/h q72 h=1/2×口服吗啡mg/d剂量)计算出芬太尼透皮贴剂所需剂量。芬太尼透皮贴剂药效通常情况下持续3 d，医师在必要时应依个体情况调整剂量，逐渐调整至止痛效果趋于理想。

1.2.3 爆发性疼痛的处理：治疗过程中若患者出现爆发性疼痛可采用皮下注射吗啡控制。

1.3 评价方法 用药14 d后，评价2组的治疗效果。

1.3.1 疼痛评估及疼痛缓解程度评价:医师应用VAS评估法评估患者疼痛，该方法以数字代替疼痛程度，其中0表示无痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～9为重度疼痛；10为剧痛[5]。医师对于患者疼痛缓解度的评测同样可采用数字量化处理，如0度：未缓解；Ⅰ度：缓解疼痛约25%；Ⅱ度：缓解疼痛约50%；Ⅲ度：缓解疼痛约75%；Ⅳ度：疼痛完全消失[6]。

1.3.2 生活质量评分:依照肿瘤患者生活质量评分试行草案[7]，治疗前后对研究对象的精神状态、睡眠、食欲、情绪、日常活动5个方面进行对比，采用数字1～5进行评估，分值越多表示生活质量越好。

2 结果

2.1 2组疼痛缓解情况比较 止痛药用药7 d后，2组疼痛中度(Ⅱ和Ⅲ)2组间差异无统计学意义(P>0.05)；止痛药用药14 d后，2组患者完全缓解和明显缓解，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 2组止痛用药7 d后疼痛缓解度比较 n=29,例(%)

表2 止痛用药14 d后疼痛缓解度比较 n=29,例(%)

2.2 2组不良反应比较 用药7 d后，甲组患者的便秘、恶心、呕吐及尿储留的发生时间较乙组早，发生率较乙组高，差异有统计学意义(P<0.05)；用药14 d后，乙组较甲组应用止吐剂、缓泻剂更少，差异有统计学意义(P<0.05)，但止痛效果未受影响。见表3。

表3 2组不良反应比较 n=29,例(%)

注：与乙组比较，*P<0.05

2.3 2组生活质量改善情况比较 2组治疗7 d后生活质量就有明显提高，治疗14 d后生活质量改善显著，其中甲组生活质量良好、较好由治疗前的10.3%提高到治疗后的48.3%，有显著提升(P<0.05)，乙组生活质量良好、较好由治疗前的3.4%提高到治疗后的58.6%(P<0.05)。见表4。

3 讨论

阿片类药物在抗击癌痛的过程中发挥着不可替代的作用，WHO 等曾将其作为缓解中重度癌痛的首选药物，在临床应用阶段也得到医师的广泛接受和应用[8,9]。典型的阿片生物碱类镇痛药-吗啡，镇痛效果强大，属于中枢镇痛药，主要作用于阿片受体，引起膜电位超极化，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛作用。对于中重度癌痛患者，吗啡使用极量不受药典中关于吗啡极量的限制，同时可使患者镇定，缓解患者的紧张、焦虑情绪[10]，因此对于癌痛患者，吗啡是无剂量封顶的，长期使用，应使用吗啡缓释制剂，这样即可以止痛，又把不良反应降到最低，更重要的是延长了患者的生存期，提高了生存质量。而芬太尼属于人工合成的阿片类药物，其镇痛作用较吗啡强100倍，但对呼吸的抑制作用弱于吗啡，并且芬太尼的脂溶性高，分子量小，经皮吸收率可达92%[11]，芬太尼透皮贴剂为TDDS，该剂型具有其他给药途径无可比拟的优点，可避免肝的首过效应和胃肠因素的干扰，同时避免对胃肠道的不良反应，并可长时间维持恒定的血药浓度，不会出现峰谷现象，且给药次数少，间隔时间长，患者依从性高，可自己用药，出现不良反应时可随时停药，使用方便，对于不能口服阿片类药物的中重度癌痛患者而言，芬太尼透皮贴剂可作为首选;对于口服阿片类药物疼痛控制不良或出现严重不良反应的(亦或两者都有的)，芬太尼透皮贴剂可作为其替代药物。

表4 2组生活质量改善情况比较 n=29,例(%)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与乙组比较，#P<0.05

吗啡作为第三阶梯强阿片类药物，其镇痛效果肯定，但由于阿片类药物与胃肠道的μ阿片类受体有着较高的结合率，致使其在有效缓解癌痛的同时极易引起便秘，同时硫酸吗啡缓释片也会引起如恶心、瘙痒等的不良反应，这些不良反应不仅难以解除而且极大地影响病患的正常生活。这些不良反应中尤以便秘难以缓解，便秘会自用药开始就显现，并将伴随整个用药过程，这给患者生活带来极大的不便，也进一步影响了相关治疗[12]。与硫酸吗啡缓释片相比芬太尼透皮贴剂在不易引起不良反应的同时其三阶梯止痛药的定位也保证了它的止痛疗效，而且贴剂的给药方式令芬太尼透皮贴剂的吸收利用不受消化道因素的影响，可直接进入循环系统发挥作用。随着多模式镇痛概念的发展，根据患者实际情况而个性化设置的镇痛方案也受到临床医师的广泛关注，透皮给药的方式，使芬太尼透皮贴剂的药效持久，并且避免了首过效应的出现[13]。同时其贴剂的特点也让芬太尼透皮贴剂得以无创给药，这些优点均让芬太尼透皮贴剂在临床上更易被医师选取。当癌痛患者吞咽困难，口腔溃烂或患有恶性肠梗阻时芬太尼透皮贴剂更加适用，同时对肝肾功能不良的患者也可应用[14]。 但温度升高会增加芬太尼的释放度。有研究表明，环境温度达到40°时，血清中的芬太尼浓度会升高大约1/3，因此用药时应该关注患者体温，并在必要时调整用药的剂量[15]。同时，当癌痛患者初次接触阿片类药物时，医师对其使用芬太尼时也应慎重考虑[16]。

本研究中58例癌痛患者使用硫酸吗啡缓释片和芬太尼透皮贴剂7 d后中度以上缓解率分别为65.5%和75.9%。止痛用药14 d后，疼痛完全缓解和明显缓解的缓解率分别为93.1%和96.6%，表明两者控制中重度慢性疼痛的效果无明显差异。曾有学者对2 654例临床癌痛患者进行相关试验，在取得相似镇痛效果的前提下，施用芬太尼透皮贴剂的1组比施用硫酸吗啡缓释片的1组有更低的不良反应发生率[17]。因此，镇痛作用相似时，药物的不良反应可能会成为影响临床医师选择药物的重要因素。

综上所述，硫酸吗啡缓释片与芬太尼透皮贴剂各有优缺点，需要临床医生准确把握患者的病情，在保证患者用药安全有效的前提下，达到止痛目标与不良反应平衡的目的。同时，由于晚期癌症患者病情变化迅速，脏器功能受损常见，这些均增加了止痛治疗的复杂性。尤其当恶性肿瘤侵入神经组织后，疼痛更是难以忍受，严重影响患者的睡眠、食欲以及对抗癌症的信心，因此治疗癌痛也是癌症治疗中的重要方面。当癌痛得到有效的控制时，患者的依从性将得到提高，癌痛患者对抗癌痛的信心也将得到提升。因此在临床工作中，医师应权衡利弊，依据患者个体化病情，灵活、合理的选择镇痛药物和给药方式，达到最佳治疗效果。