右美托咪定用于瓣膜置换术患者对认知功能及麻醉药物用量的影响

巫绍汝 张娟 金晓菲

术后认知功能障碍(POCD)是指患者术后发生与认知功能改变相关的神经系统并发症，主要临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变、社交能力及记忆受损等，与年龄、药物、基础疾病、手术及麻醉等因素密切相关，可持续数周或数月，甚至更长时间，少数患者可转变为永久性损害，严重影响预后及生活质量。有文献报道心脏手术POCD的发生率显著高于其他手术，可达7%～61%[1,2]。右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂,因具有镇静镇痛且不抑制呼吸，同时抗交感、抑制机体应激及炎性反应等作用，目前已广泛应用于临床麻醉及重症监护领域。研究表明其可改善非心脏手术早期术后认知功能，减少POCD的发生[3,4]。本研究探讨右美托咪定用于体外循环下瓣膜置换术患者对认知功能及麻醉药物用量的影响，并观察不同给药麻醉诱导前负荷剂量与麻醉前诱导负荷剂量+术中维持泵注给药两者之间的差异性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2013年5月至2014年2月择期体外循环下行瓣膜置换术患者45例，性别不限，年龄18～65岁，ASA Ⅱ～Ⅲ级，NYHA Ⅱ～Ⅲ级，EF值≥40%。排除标准：严重窦性心动过缓或房室传导阻滞者、严重高血压或血压控制不佳者、脑血管疾病或精神异常者、肝肾功能严重异常者、长期服用镇静镇痛药物者、存在药物及血制品过敏史者、术前评估认知功能障碍者、拒绝或者不能配合问卷评分者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 分组及处理 患者采用随机数字表法分为右美托咪定组(D1组)、右美托咪定组(D2组)、空白组(C组)，每组15例。所有穿刺操作及用药由同一名高年资麻醉主治医师完成，另外一名麻醉医师单独采集数据及术后认知功能评估，药物由单独一名麻醉护士配置，两名麻醉医生均不知道具体分组情况。

1.3 麻醉方法 患者术前常规肌内注射吗啡0.1 mg/kg，入室后吸氧、心电监护、BIS监测，开放上肢外周静脉，局麻下行左桡动脉及右颈内静脉穿刺置管，按照分组情况，D1组在麻醉诱导前给予右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.5 μg/kg(用0.9%氯化钠溶液稀释至50 ml)泵注时间15 min，接着术中维持泵注等容量0.9%氯化钠溶液至手术结束；D2组用药在D1组负荷剂量的基础上术中持续维持泵注右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1至术毕；C组泵注等容量的0.9%氯化钠溶液。3组患者在负荷剂量泵注结束后进行麻醉诱导，首先以1 mg/s的速度泵注异丙酚至BIS值为60时记录用量，术中采用复合七氟烷+异丙酚+芬太尼+维库溴铵维持，控制BIS值为40～60，复温时用小剂量肾上腺素及硝酸甘油持续泵注。

1.4 观察指标 术前1 d(T0)、术后第1(T1)、4(T2)、7天(T3)采用蒙特利尔认知功能评分量表(MoCA)评分，该量表可从交替连线测验、视空间与执行功能、命名、记忆、注意、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆和定向这11项检查内容对人的8个认知领域(包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力)进行评估，由同一名麻醉医师短期培训后单独操作，总分30分，≥26分为正常，20～25分为轻度认知功能障碍，<20分为显著认知功能障碍。并记录术后认知功能障碍的发生情况、麻醉药物(异丙酚、芬太尼)用量。

2 结果

2.1 3组患者基本情况 本研究共纳入45例患者，中途无退出及失访情况。3组患者年龄、性别比、体重、EF值、转流时间、手术时间、心功能分级、手术类型等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。C组有2例、D1组与D2组各1例患者，在术后第1天因未拔出气管导管而未能进行认知功能评分。见表1。

表1 3组患者基本情况 n=15

2.2 3组患者麻醉药物用量比较 D2组芬太尼用量较C组明显减少(P<0.05)；D1组与D2组异丙酚的诱导用量及总用量显著少于C组(P<0.05)，且D2组异丙酚总用量较D1组明显减少，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别芬太尼(μg/kg)异丙酚(诱导,mg/kg)异丙酚(总量,mg)C组 22.5±2.51.49±0.40601±141D1组20.6±3.60.87±0.28∗487±93∗ D2组18.5±4.2∗0.78±0.27∗397±107∗#

注：与C组比较,*P<0.05；与D1组比较,#P<0.05

2.3 3组患者认知功能比较 D2组在术后1 d时MoCA评分显著高于C组(P<0.05)，3组患者在术后第1、4天MoCA评分组内较术前基础值比较均明显下降(P<0.05)，术后第4、7天MoCA评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。D2组在术后第1天轻度认知功能障碍的发生显著少于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，3组患者术后第4、7天认知功能障碍发生差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、4，图1。

表3 3组患者认知功能MoCA评分比较 n=15,分,

注：与C组比较,*P<0.05；与术前基础值比较,#P<0.05

表4 3组患者术后认知功能障碍发生情况 例数/总例数

注：与C组比较,*P<0.05

图1 3组患者认知功能MoCA量表评分

3 讨论

术后认知功能障碍的发生可严重影响患者术后恢复，导致住院时间及医疗费用增加，降低生活质量等不利后果，研究表明其发生是多方面因素相互影响、共同作用的结果，年龄是当前唯一被公认为术后认知功能障碍发生的确定性高危因素，可能机制由于衰老导致中枢胆碱能系统退化及功能减退，对麻醉药物的敏感性及阈值改变，造成术后认知功能障碍[5]，有研究表明，炎性反应与皮质醇的大量分泌和术后认知功能障碍的发生也有着密切联系[6,7]，手术创伤及应激反应导致机体炎症非特异性免疫反应，分泌大量炎性因子[8]，进一步激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统，导致皮质醇的合成和释放增加，损伤与人记忆相关的海马结构，导致认知功能改变[9]。

右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，其通过与α2AR受体结合介导一系列重要的生理应答及药理学效应。α2AR具有α2A、α2B、α2C三种不同亚型，分布于全身不同部位，激动后产生不同作用。其通过作用于脑干蓝斑核内α2AR，产生镇静、催眠及抗焦虑等作用，研究表明，右美托咪定可通过作用于引发并维持自然非快速眼动睡眠(NREM)起重要作用的特殊区域，模拟脑内NREM[8]。右美托咪定还具有镇痛作用，其机制主要包括作用于脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜的α2AR，使细胞超极化，抑制疼痛信号向大脑传导；作用于脑干蓝斑核的α2AR，终止疼痛信号的传导；通过抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路突触前膜的P物质和其他伤害性肽类的释放；还可以直接阻滞外周神经C纤维和Aδ纤维，产生镇痛作用。研究表明，右美托咪定可能通过激动突触后膜α2受体，抑制交感神经过度兴奋，更好维持循环稳定，减轻机体手术创伤导致的应激反应程度，激活胆碱能抗炎通路，减少炎性介质释放及皮质醇分泌，从而改善术后认知功能，减少POCD的发生，具体作用机制的研究是当前热点之一[10,11]。

术后认知障碍的诊断目前尚无统一的诊断标准，主要以神经心理学测试评分的模式，MMSE和MoCA是目前较为常用的评分量表，国内以MMSE居多，但近来有研究发现，MoCA较MMSE在早期及轻度认知功能障碍的诊断方面有更高的敏感度[12,13]，因此本研究采用MoCA量表。为探讨右美托咪定对认知功能的影响，本研究中除认知功能评分外，将POCD的发生按评分归为轻度与重度两类，结果显示，D2组在术后1 d时的MoCA评分显著高于C组，且在术后1 d轻度认知功能障碍的发生显著少于C组，与一篇纳入13项研究(1 347例患者)关于非心脏手术老年患者全麻术后认知功能障碍相关的Meta分析中术后1 d的结论[14]一致，但D1组与C组组间比较却无明显差异性，结合术中芬太尼及异丙酚的用量结果，侧面反映负荷+维持剂量泵注右美托咪定较单纯负荷剂量能更好的凸显临床效果。研究中术后第4、7天的MoCA评分及POCD的发生组间比较差异均无统计学意义，可能由于术后认知功能障碍的发生高峰期为术后1～3 d相关，研究中进行认知功能评估也显示3组患者在术后第1、4天的MoCA评分组内较术前基础值相比均明显下降。本研究探讨右美托咪定不同给药之间的差异，并将术后认知功能障碍按照程度不同分层，能更好得比较右美托咪定对于术后认知功能的影响，局限之处在于纳入样本量偏少，期待多中心、大样本随机对照研究佐证。然而术后持续泵注右美托咪定是否会更有利于改善认知功能，针对高龄患者是否有更显著的临床效果，需要后续进一步分析探讨。

全身麻醉需要对意识转换、术中知晓、苏醒时间等进行更精准、科学的监测。因为将监测脑部状态与常规临床参数指标结合起来，可以更合理的平衡麻醉镇静、镇痛药物的使用，脑电双频指数(BIS)是公认的评价镇静程度的脑部监测指标，能较好反应大脑皮质功能状态的变化，对预测体动，术中知晓以及意识的消失和恢复都具有一定的灵敏度，目前已广泛用于判断麻醉下镇静深度和意识状态，BIS是结合了脑电波形中频率、幅值的无量纲参数，其脑电双频分析是通过定量分析脑电图各成分之间相位偶联关系而确定信号的二次非线性特性和偏离正态分布的程度。由于双频谱是复数值难于被理解，故将其转变为易于临床应用的简单指数形式BIS。BIS是通过变量线性结合产生的一种单变量指数，同时包括频率、波幅和位相三种特性，能准确测定大脑神经生理改变，研究表明，BIS值与异丙酚、咪达唑仑、七氟醚等多种麻醉药物的血药浓度均有良好的相关性[15]，另有研究表明，BIS还可监测α2肾上腺素受体激动剂的镇静水平[16]。BIS的数值范围0～100，0代表等电位脑电，100代表完全清醒脑电，数值越大表示麻醉越浅；相反，数值越小表示麻醉越深。Struys等[17]认为BIS值86～100表示处于正常状态，66～85表示处于镇静状态，40～65表示处于麻醉状态，<40可能呈现爆发抑制状态，Glass等[15]为手术期间维持麻醉镇静深度的BIS值应在40～60，因此我们采用BIS值达到60时作为观察异丙酚诱导用量的临界点。本结果显示，D1组与D2组异丙酚的诱导用量及总用量显著少于C组，可能机制为右旋美托咪定发挥镇静、抗焦虑作用的药理机制，与异丙酚激动GABA受体介导不同，因此相互间产生协同作用，从而达到减少异丙酚用量。另外还观察到D2组芬太尼用量明显少于C组，可能机制为右美托咪定激动脊髓后角α2受体抑制感觉神经递质如P物质的释放，并与胆碱能嘌呤能及五羟色胺疼痛系统相互作用，产生镇痛作用，且镇痛机制和阿片类药物不同，从而产生镇痛协同作用有关[18]。

综上所述，右美托咪定麻醉诱导前负荷剂量加术中持续维持泵注给药用于体外循环下瓣膜置换术患者可更好的改善术后认知功能，减少术后认知功能障碍的发生，减少术中麻醉药物用量。