低剂量氦氖激光对口腔癌患者放射性口腔黏膜炎的治疗效果

姜彤 王左敏

1中国中医科学院望京医院口腔科（北京100102）；2北京朝阳医院口腔科（北京100020）

放射性口腔黏膜炎是一种常见的、潜在严重的化学放射治疗并发症［1］。各种引起黏膜改变（冷冻疗法、别嘌呤醇、匹罗卡平、白藜芦醇）、改变黏膜增殖（胡萝卜素、谷氨酰胺、细胞因子）、抗菌或抗炎作用（氯己定、皮质类固醇）的预防措施都已尝试，然而目前还没有一种理想的预防放射性口腔黏膜炎的干预措施［2-3］。低能量（1 J/cm2）红宝石激光治疗能促进伤口愈合，而高能辐射则有抑制作用。红光激光器的光子包括红宝石激光器（694 nm）、氦氖气体激光器（632 nm）和氦氖二极管激光器（650～670 nm），目前研究表明其可以刺激动物和人类组织中上皮和成纤维细胞（胶原蛋白）快速增殖［4-6］。有报道称低能量激光照射对肿瘤患者放化疗后的口腔黏膜炎具有明显的预防作用［7］。目前，低剂量激光虽然在治疗放射性口腔黏膜炎方面有较多应用，临床疗效也获得肯定［8］，但其在口腔癌患者放射性口腔黏膜炎中鲜有应用，其疗效是否与其他肿瘤所致放射性口腔黏膜炎的疗效相当，临床也不得而知。再者，一般研究或是侧重于氦氖激光对化放疗前口腔黏膜炎预防性应用的分析，或是侧重于放化疗后治疗口腔黏膜炎的分析，鲜少有报道讨论到防治联合应用的效果［9-10］。因此，本研究的主要目的是评价低剂量氦氖激光在防治放射性口腔黏膜炎中的应用价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在这一单中心前瞻性对照设计研究中，选择2015年4月至2017年3月医院收治的60例接受放射治疗的口腔癌住院患者。（1）纳入标准：新诊断的原发性口腔癌患者，接受横向平行对置辐射场治疗。（2）排除标准：牙关紧闭的患者；癌细胞转移至其他部位者；因翼腭窝受累、口腔与颞颌关节疾病等原因造成放疗前已有张口受限患者。研究方案通过本院伦理委员会批准，并经过患者知情同意。

除年龄外，患者的基线人口统计学和临床特征以例数（%）表示。观察组和对照组患者的所有特征相当，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 患者的基线人口统计学和临床特征Tab.1 Baseline demographic and clinical characteristics of patients 例（%）

1.2 口腔黏膜炎治疗方案 两组患者在开始放疗前和在治疗期间都进行了相同类型的口腔护理（漱口水、麻醉凝胶、抗龋剂）。观察组患者从放疗前一天开始每天接受1次氦氖激光（波长632.8 nm，输出功率为24 mW，上海晟昶光电技术有限公司）治疗。在最初前8 d内，使用频率为10 Hz的激光扫描仪治疗患者5 min。在余下的25 d内，对口腔右侧和左侧的6个解剖区域（颊粘膜、舌背侧和腹侧、唇侧粘膜、口底和腭除了癌症的部位）进行激光治疗。每个解剖区域的处理时间t（s）=能量（J/cm2）×表面积（cm2）/功率（W）。将平均能量密度3.5 J/cm2输送到治疗区域。对照组接受了假激光治疗（也就是说，只发出了哔哔声）。在激光治疗期间，手持氦氖激光器探针紧邻放置并且不与组织接触，使用化学灭菌方法清洁探针。在治疗期间，患者和物理治疗师佩戴特定波长的护目镜作为保护措施，由一位有经验的激光治疗专家治疗所有的患者。

1.3 口腔癌治疗方案 所有患者均接受同步放化疗治疗，使用单剂顺铂（100 mg/m2），每3周1次（第1天、第22天、第43天）。采用三维适形放疗，在6.5周的时间内每周5 d，共33次，给予66 Gy（2.0 Gy/次）的辐射剂量。所有患者均使用2个横向平行相对辐射场照射直线加速器，以治疗原发肿瘤，涉及淋巴结和淋巴引流的相关区域。残余疾病患者可以接受更高剂量的辐射；但是，没有患者能接受超过72 Gy的辐射剂量。

1.4 观察指标 （1）疗效评估：由一位对研究内容不知情的有经验的放射肿瘤学家使用放射治疗肿瘤学组/欧洲癌症研究和治疗组织评分系统评估口腔黏膜炎［8］（0～ 4级，0级=无，1级 = 黏膜有红斑，2级=黏膜有红肿或溃疡，3级=片状溃疡，4级 = 组织坏死、自发出血）；（2）疼痛评估：每天使用视觉模拟评分法（VAS）评估患者口腔疼痛情况和功能障碍量表（FIS，1～4级，1级=能吞咽固体食物，2级=能吞咽半固体食物，3级=只能吞咽液体食物，4级=不能吞咽液体食物）评估吞咽困难程度；（3）预后评估：此外，记录患者阿片类镇痛药的使用情况，放化疗中断，严重口腔黏膜炎（等级 ＞2）和疼痛（VAS＞7）的持续时间；（4）整体疗效及不良反应：化疗结束后，评估两组患者整体治疗效果，显效＝口腔溃疡完全愈合，疼痛、红肿症状消失，疼痛评分下降＞4分；有效=溃疡面积明显缩小，症状改善，疼痛评分下降1～3分；无效=口腔炎症症状无变化或加重，疼痛分级无改善或增加。并观察两组患者是否出现与口腔黏膜炎治疗相关不良反应。（5）出院随访：放疗结束出院后，分别在出院第1周、第2周、第3周随访观察口腔黏膜炎的愈合情况，愈合指标为：口腔黏膜炎完全愈合，疼痛、红肿等症状消失。

1.5 统计学方法 使用SPSS 13.0对数据进行统计分析。利用t检验和χ2检验对两组患者的描述性统计数据进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组每周口腔黏膜炎等级的进展情况 在第2周，大多数接受放射治疗的观察组患者发生了0级（57%）和1级（43%）黏膜炎，而大多数对照组进展为1级（53%）和2级黏膜炎（47%）。在第3周，大多数观察组患者发生了1级（80%）和2级（20%）黏膜炎，而对照组为2级（47%）和3级（40%）黏膜炎。在第4周、第5周、第6周和第7周，观察组患者继续维持2级和3级黏膜炎，而大多数对照组发展为3级和4级黏膜炎，几乎没有2级黏膜炎。与对照组相比，口腔黏膜炎在观察组中以较慢的速率向较高等级发展，并且组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。此外，观察组中严重等级口腔黏膜炎（等级＞2）的平均持续时间为（4.07±5.87）d，显著低于对照组的（13.96±6.77）d，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组口腔黏膜炎治疗前后图片比较见图1。

表2 观察组和对照组每周口腔黏膜炎等级的进展情况Tab.2 Progress of oral mucositis grades in the observation group and the control group 例（%）

图1 观察组口腔黏膜炎治疗前后对照Fig.1 Observation group before and after oral mucositis treatment

2.2 两组每周口腔功能障碍情况 与对照组相比，口腔功能障碍在观察组中以较慢的速率向较高等级发展。在第3周，观察组中大部分患者存在1级口腔功能障碍（53%），而对照组患者已进展到2级和3级，并且有2例患者（6%）甚至出现4级口腔功能障碍，即需要鼻饲；两组在第3周的口腔功能障碍分布情况存差异有统计学意义（P=0.019）。见表3。

2.3 两组每周口腔疼痛情况 两组在化放疗过程中疼痛逐渐增加，并在第7周结束时达到最大，见表4。与对照组相比，观察组患者在治疗过程中通过激光照射治疗使得疼痛显著减轻（P=0.033），并且观察组的严重口腔疼痛（VAS＞7）持续时间（5.31±6.43）d较对照组（9.89±6.08）d显著降低（P＜0.05）。此外，观察组和对照组患者使用阿片类镇痛药的使用率分别为7%和21%（P＜0.001）。见表4。

2.4 两组整体疗效及不良反应情况 化疗结束后比较口腔黏膜炎的整体治疗效果，观察组总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。两组治疗前后症状改善效果见图1示。两组均未出现肝、肾功能障碍等严重不良反应；对照组不良反应发生率20%（恶心呕吐4例，头晕1例，乏力1例），观察组不良反应发生率17%（恶心呕吐3例，头晕2例），两组不良反应比较差异无统计学意义（P=0.739）。

表3 观察组和对照组每周口腔功能障碍情况Tab.3 Weekly oral dysfunction in the observation group and the control group 例（%）

表4 观察组和对照组每周口腔疼痛情况Tab.4 Weekly oral pain in the observation group and the control group ±s

表4 观察组和对照组每周口腔疼痛情况Tab.4 Weekly oral pain in the observation group and the control group ±s

组别 时间（周）2 3 4 5 6 7 P值观察组对照组1 0.14±0.07 0.65±0.24 1.13±0.90 2.57±1.46 3.26±1.58 4.59±2.25 4.04±1.74 5.62±2.45 4.37±1.72 5.97±2.62 4.65±1.80 6.32±2.71 4.46±1.65 6.81±2.590.033

表5 观察组和对照组整体疗效及不良反应情况Tab.5 Overall efficacy and adverse reactions of the observation group and the control group 例（%）

2.5 两组出院后随访愈合情况 观察组化疗结束出院后，口腔黏膜炎愈合速度快于对照组，第1周、第2周、第3周的口腔黏膜炎愈合率均明显高于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 观察组和对照组出院后随访愈合情况Tab.6 Follow-up healing of the observation group and the control group after discharge from hospital 例（%）

3 讨论

放射性口腔黏膜炎是头颈部肿瘤放疗患者最严重的急性并发症，它会引起疼痛，并且患者的吞咽和正常的口腔功能都会加剧疼痛，影响患者对饮食的摄入，最终导致体质量减轻、营养不良等。对于化放疗患者而言，口腔病变的进展可能会对放疗计划及效果造成影响，因此如何有效防治放射性口腔黏膜炎也一直是临床的关注重点。但迄今为止，临床尚没有能够彻底治愈或预防口腔黏膜炎的药物，常见如肾上腺素液、复方皮质散、地塞米松、复方硼砂液等药物，也仅能起到缓解的效果，且治疗效果大多不太理想。近年来，低剂量激光的使用为放射性口腔黏膜炎的治疗提供了新的途径。本次研究便分析了低剂量氦氖激光对口腔癌患者放射性口腔黏膜炎的治疗效果。

本研究对观察组口腔癌化疗患者的口腔发炎区域使用低剂量氦氖激光进行预防性治疗，观察可见，与接受假激光治疗的对照组相比，口腔黏膜炎在观察组中以较慢的速率向较高等级发展，提示低剂量激光治疗可以减缓口腔黏膜炎的进展。采用激光预防性治疗口腔黏膜炎后，更多的患者可以在不中断放疗计划的情况下完成治疗，实现了局部肿瘤控制，虽然激光不能完全预防口腔黏膜炎发生，但能显著降低严重级口腔黏膜炎的发生率，患者阿片类镇痛药的使用也随之降低。上述结果表明，低剂量氦氖激光在放射性口腔黏膜炎治疗中是一种有益的物理疗法。

放射性口腔黏膜炎使用激光治疗的原理是：激光可以加速伤口愈合并具有抗炎作用，报道［11］显示，低水平激光能刺激成纤维细分裂，并促进胶原蛋白产生。在牙龈组织中，He-Ne激光应用促进肌成纤维细胞的DNA合成而不发生任何退行性改变，并将成纤维细胞转化成肌成纤维细胞，从而促进伤口愈合［12］。关于激光治疗可以减少口腔黏膜炎的机制，已经有各种假设解释了其对成纤维细胞、免疫系统、氧化应激和线粒体，局部神经系统中氧化机制酶的作用［13-14］。在某个随机对照多中心研究中，显示激光治疗能够降低头颈癌患者中严重口腔黏膜炎的发生率［15］。尽管激光已经被证明是伤口愈合和各种口腔疾病的治疗方式，但还需要更多的临床和实验室研究来解释激光帮助治疗口腔黏膜炎的确切机制。

氦氖激光已经被证明是改善各种急性和慢性疼痛病症的治疗方式之一，关于氦氖激光疼痛缓解机制研究，有学者认为其通过内啡肽和脑啡肽的释放改变神经传导对痛觉的影响，进而下调疼痛感受［16］。TAKENORI等［17］学者发现每天应用激光治疗可迅速缓解患者出现的疼痛。同样，何健等［18］证实低剂量氦氖激光可以缓解化疗引起的口腔黏膜炎的疼痛。本研究中，观察组患者在放疗过程中通过氦氖激光照射使得口腔疼痛症状较对照组有显著减轻，并且口腔疼痛的持续时间也显著降低。此外，氦氖激光照射改善了观察组患者的吞咽能力，这与YOKOTA等［19］报道的结果类似。FARIMAH等［20］也报道观察组的黏膜炎等级（1.72～0.67）显著低于对照组（3.32～0.69），差异有统计学意义（P＜0.001）。由此证明，低剂量氦氖激光治疗可以减缓放射性口腔黏膜炎的进展，并且患者报告的疼痛或功能受损等主观症状的改善，可直接归因于黏膜炎的非进展性。

在本研究中，两组患者的口腔黏膜炎发病率均较高，是因为本研究对象均为口腔癌患者。但采用低剂量氦氖激光治疗的观察组患者，口腔功能障碍以较慢的速率向较高等级发展，口腔疼痛持续时间、镇痛药物使用率均低于对照组。再进一步评价化疗结束后的口腔黏膜炎治疗效果及随访指标，结果显示，观察组化疗后口腔黏膜炎整体治疗效果明显优于对照组，且未出现明显不良反应。在最近的研究［21］中显示，在各种癌症患者中，激光治疗能有效降低严重口腔黏膜炎的发生率，提高临床疗效。这一分析结果与本研究结果基本相符，进一步证明低剂量激光用于放射性口腔黏膜炎的可行性与有效性。当然，本研究尚存在诸多不足之处仍需探索。其一，对于氦氖激光治疗的能量与时间尚没有统一标准，仍需要通过进一步研究来确定最佳的激光治疗能量和治疗时间。其二，本研究纳入病例样本较少，结果是否存在主观性偏倚尚不确定，后期若能展开大样本、多中心研究，能进一步提高研究的严谨性，减少相关影响因素。其三，虽然低剂量氦氖激光对治疗放射性口腔黏膜炎有显著疗效，但其仍难以完全有效地防治该病，在相关报道［22］中也未出现其他有效治疗手段，后期临床还需探索其他辅助治疗手段，以使激光治疗发挥更好的作用。

总而言之，在放疗期间应用低剂量氦氖激光治疗可以减轻黏膜炎的严重程度，同时减轻了口腔疼痛程度和功能障碍，加快炎症愈合，且无明显不良反应，是值得临床优先选择的治疗方案。