合成3,3-二芳基氧化吲哚的新方法

岳 静, 何学雯, 刘雄利, 田民义

(贵州大学 药学院 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

3,3-双取代氧化吲哚广泛存在于多种生物活性天然产物和药物分子中[1-3]。其中3,3-双芳基取代氧化吲哚类化合物[4-7]是重要的全合成中间体和药物活性分子。目前，合成3,3-双芳基取代氧化吲哚类化合物的方法较少[8-14]。Sammakia课题组首次报道钯催化3-芳基氧化吲哚的α-芳基化反应[11]。然而，反应底物需先经历芳基取代过程，且不能同时进行双芳基化反应。Myers等[14]报道了靛红的3-芳基格氏反应，但未对反应底物进行拓展。寻找高效的合成3,3-双取代氧化吲哚的新方法，可为生物活性筛选提供物质基础。

Scheme 1

本文以取代靛红(1)为起始原料,THF为溶剂，在室温下用新制芳基格氏试剂与靛红3-位羰基发生双芳基化反应，合成了12个未见文献报道的3,3-二芳基氧化吲哚(3a～3l, Scheme 1)，产率56%～78%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。并分析了3a和3b的单晶结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3l的合成(以3a为例)

在反应管中加入N-苯基靛红(1a)111.5 mg(0.5 mmol)和THF 5 mL，滴加新制苯基格氏试剂6.0 eq.(3.0 mmol)的THF(10 mL)溶液，搅拌下于室温反应3 h(TLC检测)。倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)= 5/1]纯化得化合物3a137.1 mg。

用类似的方法合成3b～3l。

3a: 白色固体,产率76%, m.p.166.5～167.0 ℃;1H NMRδ: 7.01(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.19～7.22(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.36～7.38(m, 2H), 7.40～7.44(m, 5H), 7.47～7.49(m, 5H), 7.55～7.56(m, 2H), 7.58～7.61(m, 2H);13C NMRδ: 62.7, 110.0, 123.4, 126.5, 126.9, 127.5, 128.3, 128.4, 128.6, 129.7, 132.8, 134.6, 142.1, 143.1, 177.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H19NONa{[M+Na]+}384.1359, found 384.1365。

3b: 白色固体,产率70%, m.p.181.6～182.7 ℃;1H NMRδ: 1.33～1.35(m, 3H), 2.35(s, 3H), 3.85-3.88(m, 2H), 6.87(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.14(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.29～7.34(m, 10H);13C NMRδ: 12.8, 21.2, 35.1, 62.6, 108.5, 127.0, 127.2, 128.4, 128.5, 128.6, 132.2, 133.2, 139.8, 142.2, 177.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H21NONa{[M+Na]+}350.1515, found 350.151 7。

3c: 白色固体,产率78%, m.p.169.7～170.3 ℃;1H NMRδ: 2.33(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.75(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.02～7.06(m, 6H), 7.26～7.34(m, 9H);13C NMRδ: 21.2, 44.1, 61.3, 109.6, 115.3, 115.4(d,JCF=21.0 Hz), 126.5, 127.1, 127.7, 128.8, 130.0, 130.1, 132.6, 135.7, 137.6, 139.6, 161.5 (d,JCF=246.0 Hz), 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C28H21NOF2Na{[M+Na]+}448.1483, found 448.148 1。

3d: 白色固体,产率68%, m.p.100.7～104.7 ℃;1H NMRδ: 1.32～1.35(m, 3H), 2.36(s, 3H), 3.84～3.88(m, 2H), 6.90(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.00～7.04(m, 4H), 7.06(s, 1H), 7.15～7.17(m, 1H), 7.24～7.26(m, 4H);13C NMRδ: 12.8, 21.2, 35.2, 61.3, 108.8, 115.4(d,JCF=21.0 Hz), 126.8, 128.9, 130.0, 132.5, 132.9, 137.8, 139.6, 161.6(d,JCF=246.0 Hz), 176.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H19NOF2Na{[M+Na]+}386.1327, found 386.1328。

3e: 白色固体,产率73%, m.p.90.7～92.3 ℃;1H NMRδ: 1.34～1.37(m, 3H), 3.88～3.91(m, 2H), 6.99～7.06(m, 5H), 7.11～7.15(m, 3H), 7.28～7.32(m, 3H), 7.36～7.38(m, 1H);13C NMRδ: 12.8, 35.3, 61.9, 109.1, 114.6(d,JCF=21.0 Hz), 115.6 (d,JCF=22.5 Hz), 123.0, 124.1, 124.2, 126.2, 128.9, 130.1, 132.0, 142.1, 143.8, 162.8(d,JCF=244.5 Hz), 176.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H17NOF2Na{[M+Na]+}372.1170, found 372.1174。

3f: 白色固体,产率66%, m.p.135.7～136.9 ℃;1H NMRδ: 4.91(s, 2H), 6.75(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.88～6.92(m, 4H), 6.97～7.01(m, 3H), 7.12～7.22(m, 9H);13C NMRδ: 43.2, 60.9, 108.9, 113.6(d,JCF=21.0 Hz), 114.6(d,JCF=23.4 Hz), 122.1, 123.1, 124.9, 126.2, 126.8, 127.7, 127.9, 129.0, 129.1, 130.8, 134.5, 141.1, 142.6, 142.7, 161.7 (d,JCF= 244.9 Hz), 175.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H19NOF2Na{[M+Na]+}434.1327, found 434.1331。

3g: 白色固体,产率69%, m.p.125.7～127.2 ℃;1H NMRδ: 3.20(s, 3H), 6.78～6.81(m, 1H), 6.84～6.85(m, 1H), 6.87～6.90(m, 3H), 6.91～6.92(m, 2H), 6.93～6.94(m, 1H), 6.97～6.99(m, 1H), 7.16～7.22(m, 2H);13C NMRδ: 25.9, 61.2, 108.4, 112.9(d,JCF=25.0 Hz), 113.8(d,JCF=21.0 Hz), 114.2, 114.5(d,JCF=23.3 Hz), 123.0, 129.1, 132.2, 137.9, 142.1, 158.3(d,JCF=241.3 Hz), 161.7(d,JCF=243.1 Hz), 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H14NOF3Na{[M+Na]+}376.0920, found 376.0925。

3h: 白色固体,产率56%, m.p.108.6～110.7 ℃;1H NMRδ: 2.16(s, 3H), 2.17(s, 6H), 4.87(s, 2H), 6.58(d,J=10.0 Hz, 1H), 6.85～6.87(m, 1H), 6.96～7.00(m, 7H), 7.07(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.16～7.18(m, 6H);13C NMRδ: 20.2, 20.5, 43.0, 61.6, 108.3, 124.5, 125.7, 126.2, 126.5, 127.0, 127.2, 127.4, 127.7, 128.0, 131.3, 132.2, 134.9, 137.0, 138.6, 141.0, 176.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H27NONa{[M+Na]+}440.1985, found 440.1987。

3i: 白色固体,产率78%, m.p.76.5～78.9 ℃;1H NMRδ: 2.20(s, 6H), 4.84(s, 2H), 6.54～6.57(m, 1H), 6.70～6.75(m, 1H), 6.88～6.91(m, 1H), 6.99～7.07(m, 8H), 7.11～7.16(m, 5H);13C NMRδ: 20.0, 43.1, 61.3, 109.1, 112.8(d,JCF=24.6 Hz), 113.4 (d,JCF=23.5 Hz), 126.1, 126.6, 127.1, 127.8, 128.3, 134.5, 136.2, 137.5, 158.2(d,JCF=241.0 Hz), 176.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H24NOFNa{[M+Na]+}444.1734, found 444.1738。

3j: 白色固体,产率77%, m.p.205.6～207.3 ℃;1H NMRδ: 2.20(s, 6H), 6.77～6.79(m, 1H), 6.96～7.02(m, 5H), 7.06～7.11(m, 1H), 7.13～7.15(m, 4H), 7.19～7.21(m, 1H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.32～7.40(m, 4H);13C NMRδ: 20.0, 60.9, 108.7, 122.2, 125.2, 125.7, 127.0, 127.3, 128.1, 128.5, 132.0, 133.5, 135.9, 138.1, 141.9, 176.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C28H23NNaO{[M+Na]+}412.1672, found 412.1676。

3k: 白色固体,产率74%, m.p.166.9～167.8 ℃;1H NMRδ: 2.16(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.77～6.81(m, 1H), 6.86(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.92～6.95(m, 5H), 7.01(d,J=10.0 Hz, 4H);13C NMRδ: 18.1, 19.9, 28.9, 60.3, 118.9, 121.5, 123.0, 127.3, 128.0, 130.8, 132.8, 135.7, 138.3, 139.7, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H23NONa{[M+Na]+}364.1672, found 364.1671。

3l: 白色固体,产率69%, m.p.78.1～79.9 ℃;1H NMRδ: 1.23～1.27(m, 3H), 2.25(m, 6H), 3.75～3.80(m, 2H), 6.87(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.99～7.02(m, 1H), 7.05(d,J=8.0 Hz,4H), 7.20～7.24(m, 2H);13C NMRδ: 11.6, 19.9, 33.9, 60.7, 107.5, 121.5, 125.0, 127.0, 127.1, 128.0, 132.5, 135.7, 138.0, 140.9, 176.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H23NONa{[M+Na]+}364.1672, found 364.1675。

Scheme 2

图13a和3b的单晶结构

2 结果与讨论

2. 1 合成

对芳基格氏试剂的用量进行了筛选，发现其用量为6.0 eq.时产率最高。减少芳基格氏试剂用量会导致产率降低和出现少量副产物。经分析，副产物为第一步1,2-加成反应的中间体产物。

2.2 反应机理

根据实验结果和文献报道[15-18]，推测该反应的可能机理为(Scheme 2)：强亲核性的芳基格氏试剂与靛红的羰基首先发生1,2-加成反应，中间体再继续发生亲核芳基化反应,最终得到目标产物3。

2.3 化合物3a和3b的单晶结构

在无水乙醇中对化合物3a和3b进行了单晶培养，经XRD分析确证了白色晶体3a(CCDC: 1960434)和3b(CCDC: 1960436)的结构。图1 为3a和3b的单晶结构图。由图1可知，3a属triclinic晶系，P-1空间群，晶胞参数a=8.736(2) Å,b=8.887(2) Å,c=13.862(3) Å,α=77.505(18)°,β=72.01(2)°,γ=64.68(2)°；3b属monoclinic晶系，P21/c空间群，晶胞参数a=8.8877(10) Å,b=24.734(2) Å,c=8.5441(8) Å,α=90°,β=113.994(12)°,γ=90°。

报道了一种合成3,3-二芳基氧化吲哚的新方法，并采用此法合成了12个未见文献报道的3,3-二芳基氧化吲哚(3a～3l)，产率56%～78%。该方法具有操作简单，收率较高等优点，可用于合成3,3′-二芳基季碳氧化吲哚类化合物。