NAFLD患者TE成像特点与其病情严重程度及胰岛素抵抗的关系研究

戴树全，喻茂文，李 珺，廖常丽，唐 艳，刘千国，张娅萍

(金堂县第一人民医院/四川大学华西医院金堂医院 超声医学科，四川 成都 610400)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界范围内最常见的疾病之一，是因肝脏脂肪堆积过多而引起的慢性肝脏疾病，在一般人口中的估计流行率为10%～24%，在患有2型糖尿病或代谢综合征(如中心性肥胖、胰岛素抵抗等)的人群中更常见，且50%以上存在非酒精性脂肪肝的患者可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌[1，2]。近几年，NAFLD患病率逐年上升，其发病平均年龄在40～60岁，但随着儿童肥胖症的流行，现已逐渐年轻化，早期的诊断和治疗至关重要[3]。目前，NAFLD诊断的“金标准”是肝脏活检，但在大量高危患者中进行肝活检是不可行的，侵入性检查可对患者机体造成一定的损伤，因此，选择一种简单、方便、成本效益高、无创性的检测方法是非常迫切的，瞬时弹性成像技术(TE)是美国肝脏病研究协会(AASLD)推荐的评估肝脏疾病的重要手段，因其具有简便、快捷、无创、安全性和准确性高等多种优势而在临床上广泛应用[4，5]。本文主要探讨NAFLD患者TE成像特点，并分析其与患者病情严重程度以及胰岛素抵抗之间的关系。

1 资料与标准

选择2017年2月～2019年6月在我院进行体检的人群，选择经超声诊断的非酒精性脂肪肝患者112例，设为NAFLD组，另选择同期在本院进行健康体检的患者108例，设为对照组。NAFLD组，男53例、女59例，年龄(54.47±10.12)岁；对照组，男52例、女56例，年龄(53.89±10.03)岁。两组患者间性别、年龄差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：①NAFLD组患者符合NAFLD诊断标准[6]；②超声检查肝脏的近场回声较脾脏、肾脏弥漫性增强；肝脏管道结构紊乱；肝脏的远场回声衰减(以上异常具备任意两项或以上)。

排除标准：①合并有严重的冠心病、糖尿病、高血压等慢性基础性疾病；②长期酗酒史；③妊娠状态或哺乳期妇女或未成年人；④明确有病毒性肝炎、自身免疫性肝脏疾病、药物性肝病、失代偿期肝病、代谢性肝病等肝脏疾病；⑤艾滋或梅毒患者。

2 方法

所有入选患者均常规测量身高体重，计算BMI(体重指数)指数，空腹抽血检查(包括肝功能、血常规、血脂、甲胎蛋白、血清胰岛素等)，肝脏CT和瞬时弹性成像检查。

2.1 肝脏CT脂肪肝诊断标准

选取门静脉主支进入肝脏时的层面，测量肝脏、脾脏CT值，并按照其比值确定，1.0≤无脂肪肝，0.7<轻度脂肪肝<1.0,0.5<中度脂肪肝≤0.7，重度脂肪肝≤0.5。

2.2 血清学检查方法

所有患者采血前一晚10:00以后禁食禁水，晨起抽空腹血，采用全自动生化分析仪和相关配套试剂检测肝功能等相关指标，操作过程严格按照操作规程进行。

2.3 瞬时弹性成像检查

采用迈瑞公司提供的DC-85测量仪测量肝脏硬度以及CAP(受控衰减参数)，按照用户说明手册进行操作。

2.4 统计学处理

3 结果

3.1 脂肪肝组与健康对照患者基线资料比较

两组患者年龄、性别比例、CAP、BMI、WBC(白细胞)、HGB(血红蛋白)、PLT(血小板)、TG(甘油三酯)、GHOL(胆固醇)、FBG(空腹血糖)、AFP(甲胎蛋白)等指标差异无统计学意义(P>0.05)；NAFLD组AST(谷草转氨酶)、ALT(谷丙转氨酶)、肝脏硬度、血清胰岛素、HOMA-IR显著高于对照组，差异显著(P<0.05)。数据见表1。

表1 脂肪肝组与健康对照患者基线资料比较

3.2 不同程度脂肪肝组之间相关指标比较

不同程度脂肪肝患者之间性别比例、年龄、肝脏硬度、CAP、HGB、ALT、AST、FINS和HOMA-IR均差异显著(P<0.05)。见表2。

表2 不同程度脂肪肝组之间相关指标比较

3.3 CAP对不同程度脂肪肝诊断价值比较

分别采用ROC曲线分析TE成像对轻度、中度、重度NAFLD患者的诊断价值，结果表明CAP对轻度、中度和重度NAFLD均有较高的诊断价值，灵敏度分别为0.865、0.861、0.931，特异度分别为0.614、0.819、0.822。见表3、图1～3。

表3 CAP对不同程度脂肪肝诊断价值比较

注: 95% CI，95% 可信区间; Z = AUC 面积差/标准误

图1 CAP诊断轻度NAFLD的ROC曲线

图2 CAP诊断中度NAFLD的ROC曲线

图3 CAP诊断重度NAFLD的ROC曲线

3.4 CAP及胰岛素抵抗与病情严重程度的相关性分析

CAP与NAFLD病情严重程度呈显著正相关(r=0.536)；HOMA-IR与NAFLD病情严重程度呈显著正相关(r=0.479),见表4。

表4 CAP及胰岛素抵抗与病情严重程度的相关性分析

4 讨论

NAFLD是全球最常见的肝脏疾病，影响约17%～46%的成年人，根据组织学分析，其特点是肝脏脂肪堆积过多，肝细胞脂肪变性超过5%，且伴有胰岛素抵抗，临床以肝脏转氨酶的升高和(或)超声检查异常为主要表现，随着发病时间的增长，可显著增加患者罹患肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的风险。

有研究表明，胰岛素抵抗是NAFLD发病的重要因素[7，8]。肝脏是合成脂肪和糖异生的重要场所，当患者发生胰岛素抵抗时，机体内脂肪酸出现代谢失衡，甘油三酯合成过多且无法及时输出，进而堆积于肝脏，导致肝脏出现脂肪变性。目前，肝活检被认为是一种安全的手术方法，已用于肝脏一级的筛选、评分和解释，可辅助临床医生明确患者病情诊断，但由于是侵袭性检查，它可能伴随着一些不良反应，包括疼痛、感染、出血等[9，10]。TE是一种新的声波测量成像技术，通过测量肝硬度判断肝纤维化分期，检查快速便捷，近年来探头的更新研制大大降低了体重指数(BMI)>28 kg/m2患者的检查失败率，在临床广泛使用[11]。Koch等[12]通过对非酒精性脂肪肝的诊断研究发现，TE对NAFLD有着较高的敏感性，诊断准确率高，可辅助临床医师对病情分期作出准确判断。本研究中，健康人群与NAFLD组患者对比发现，NAFLD患者肝功能指标、肝脏硬度以及胰岛素水平较正常人有明显差异，且随着脂肪肝程度的增加，患者年龄普遍偏高，男性多于女性，肝脏硬度、肝功能指标以及胰岛素水平均明显升高，同时发现，CAP对轻度、中度和重度NAFLD均有较高的诊断价值，且随着病情严重程度的加深，CAP的值也逐渐升高。

目前，“二次打击”(two-hit hypothesis)学说在NAFLD发病机制中广受关注：当机体出现胰岛素抵抗时，肝内脂质过度蓄积，人体内源性细胞损害因子致敏性提高，此为第一次打击，与此同时，在炎性、氧化应激反应作用下，出现第二次打击，被激活的损害因子导致肝细胞进一步受损，炎性反应加剧，甚至出现肝纤维化、坏死等[13，14]。本研究中，NAFLD组患者出现胰岛素抵抗，其空腹血糖水平的升高，表明其胰岛素抵抗进一步加重，且胰岛β细胞增加无明显补偿作用。同时，胰岛素抵抗在使肝脏脂肪合成增多的同时，也促进了人体内氧化应激反应，加重NAFLD患者体内坏死炎症反应物的生成。因此，早期评估胰岛素抵抗风险值并合理干预对NAFLD患者至关重要。Sree等[15]通过对60例存在胰岛素抵抗的患者研究发现，NAFLD发病率明显升高，且肝脏纤维化程度普遍偏高，胰岛素抵抗与肝脏病变存在明显的相互作用。本研究中，随着脂肪肝严重程度的加深，患者FINS、HOMA-IR水平也逐渐升高。

本研究主要通过TE检测患者肝脏的脂肪沉积情况，由于常规肝脏超声检查结果与检查者密切相关，无法保证客观性，而肝脏穿刺成本昂贵，且为侵入性检查，并发症发生率高，可重复性差，无法有效评价患者肝脏脂肪转归情况。TE作为相对成熟的无创检查，对10%以上的肝脏脂肪病变可准确测量区分，成本低廉，可反复使用，且不受检查者主观性干扰，可对肝脏纤维化程度、脂肪病变定量检测以及肝脏二维状态同时检测，使用前景良好，是我国慢性乙型肝炎防治指南中肝纤维化评估的重要推荐检查手段，TE成像特点对于NAFLD病情的评估具有重要意义[16，17]。

综上所述，NAFLD患者TE成像与不同程度NAFLD密切相关，胰岛素抵抗可临床辅助诊断NAFLD。