30岁及以下乳腺癌术后首次复发转移特点分析

王秋明 李 亮 张锦丰 吴静娜

梅州市人民医院化疗科 (梅州 514031)

青年乳腺癌(≤30岁)在临床上较少见，但具有侵袭性强，预后差的特点。可能与青年乳腺癌就诊时分期偏晚，多伴淋巴结转移，激素受体阴性比例高，HER- 2受体高表达；分子分型以三阴性、HER- 2阳性型和luminal B型多见相关[1- 3]。近年国内乳腺癌患者发病有年轻化趋势，≤30岁青年乳腺癌逐渐增多，关于青年乳腺癌的研究多集中于临床病理特点及不同分子分型的预后差异；详细分析青年乳腺癌术后首次复发转移特点及与分子分型的关系研究不多[4- 6]。本文对73例≤30岁青年乳腺癌的术后首次复发转移情况进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2003年1月—2018年8月梅州市人民医院收治的年龄≤30岁女性浸润性乳腺癌患者73例，所有患者初诊时经影像学评估未见远处转移，行新辅助治疗后或直接行根治性手术治疗，术后行辅助性治疗。随访中发现19例患者出现复发转移，对首次复发转移特点进行统计分析。所有患者按照美国肿瘤研究联合委员会(AJCC)乳腺癌分期标准(第8版)进行分期。

1.2 研究方法

收集并统计所有患者的临床基本情况、病理诊断、治疗方案及术后首次复发转移部位资料。无复发生存期(relapse-free survival，RFS)定义为根治性手术到首次局部或区域复发、远处转移的时间。局部复发定义为复发部位在手术同侧乳腺、同侧胸壁或皮肤及手术疤痕处。区域复发定义为复发部位在术侧淋巴引流区，包括同侧腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结、内乳淋巴结或者锁骨下淋巴结。远处转移定义为肿瘤转移至原发灶和区域淋巴结外的远隔部位或组织。根据乳腺肿瘤浸润性癌组织ER、PR、HER- 2和Ki67受体表达水平不同，将乳腺癌分为luminal A型(ER+，PR≥20%+，HER2-，Ki- 67<15%)、luminal B(HER2-)型、luminal B(HER2+)型、HER- 2阳性型、三阴性[7]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，两组率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

73例女性乳腺癌患者中位发病年龄为28岁(20～30岁)，发病位于左侧乳腺32例(43.8%)，右侧41例(56.2%)。肿瘤位于外上象限40例(54.8%),外下象限8例(11.0%)，内下象限9例(12.3%)，内上象限10例(13.7%)，中央6例(8.2%)。乳腺肿瘤最大径平均为(3.7±1.9)cm。组织学类型以浸润性导管癌为主，肿瘤组织学分级Ⅱ级31例，Ⅲ级14例，不明28例。合并脉管神经侵犯14例，未见侵犯22例，未评估37例。淋巴结转移数目平均为(4.5±8.1)个。ER受体阳性(≥1%)占50.7%，PR受体阳性(≥1%)占43.8%，HER- 2受体阳性占30.1%。Ki- 67高表达(>30%)34例(46.6%)，低表达(≤30%)25例(34.2%)，不明14例(19.2%)。分子分型中三阴性占31.5%(23/73)、luminal B1(HER2-)占27.4%(20/73)、HER- 2阳性占16.4%(12/73)、luminal B(HER- 2阳性)占13.7%(10/73)、luminal A占5.5%(4/73)、分型不明4例。TNM分期中，ⅠA期6例(8.2%),ⅡA期23例(31.5%)，ⅡB期17例(23.3%)，ⅢA期13例(17.8%)，ⅢB期1例(1.4%)，ⅢC期13例(17.8%)。行改良根治术64例，保乳术9例。围术期化疗67例，其中12例接受新辅助化疗。辅助放疗41例。曲妥珠单抗靶向治疗6例，其中5例为luminal B(HER2+)型，1例为HER- 2阳性型。内分泌治疗34例，其中16例联合戈舍瑞林缓释植入剂去势治疗(见表1)。

表1 73例青年乳腺癌患者基本临床病理特点

续表

a:IHC(3+)或FISH(+)

2.2 术后复发转移患者的临床病理特点

随访至2019年3月，中位随访28.4个月，19例患者在术后随访过程中出现肿瘤复发转移，复发转移比例为HER- 2阳性型50.0%(6/12)、三阴性30.4%(7/23)、luminal B(HER2+)型20.0%(2/10)和luminal B(HER2-)20.0%(4/20)。2例luminal B(HER2+)型复发转移患者均接受曲妥珠单抗治疗，而6例HER- 2阳性型复发转移患者均未接受曲妥珠单抗靶向治疗。对复发转移患者与无病生存患者的临床病理特点及治疗情况进行比较结果显示，ER受体阴性复发转移多见(P=0.013)。两组患者的T分期、淋巴结转移、PR受体、HER- 2受体、是否接受化疗、放疗之间的差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。19例复发转移患者中无复发生存期(relapse-free survival，RFS)≤1年8例(42.1%)，1～2年内5例(26.3%)，2～5年内4例(21.1%)，5年以上2例(10.5%)。全部HER- 2阳性(6/6)和85.7%(6/7)三阴性患者的RFS<2年。根据转移器官数目和器官内转移病灶数目，将复发转移方式分为单发单灶、单发多灶(≥2个)和多发(≥2个)多灶。Luminal B(HER2-)型胸壁单发单灶转移和腋窝淋巴结复发各1例，三阴性远处淋巴结单发单灶转移2例，HER- 2阳性脑和肝单发多灶转移2例。首发含内脏器官转移14例(73.7%)，HER- 2受体阳性患者均含内脏器官转移。仅2例患者为单纯局部复发，余患者均含远处器官转移(见表3)。

表2 复发转移病例与无病生存病例临床病理特点比较

2.3 首发复发转移部位与分子分型的关系

远处淋巴结是青年乳腺癌患者最常见的术后首发转移部位(12例)，83.3%(10/12例)合并其他复发转移部位，好发部位依次是纵隔淋巴结(10例)、对侧腋窝或锁骨上淋巴结(5例)、腹膜后淋巴结(3例)、颈部淋巴结(1例)；肺和骨是第二常见转移部位(均为9例)，均合并其他复发转移部位(9/9例)，骨转移好发部位依次是脊柱骨(8例)、盆骨(4例)、四肢骨(4例)，肋骨(3例)。复发转移部位含肝或区域淋巴结者均有8例，均87.5%(7/8例)合并其他复发转移部位。5例胸膜转移均合并其他复发转移部位，80.0%(4/5例)胸壁复发合并其他复发转移部位，66.7%(2/3例)脑转移合并其他复发转移部位，肾、肾上腺转移少见，均合并有其他复发转移部位。7例三阴性复发转移患者中，最常见复发转移部位是远处淋巴结(6例)。6例HER- 2阳性最常见复发转移部位是肝(4例)。4例Luminal B(HER2-)最常见复发转移部位是胸壁、远处淋巴结和肺(2例)；2例Luminal B(HER2+)均有区域淋巴结、骨、肺和胸膜转移(见表4)。

表4 首发复发转移部位与分子分型关系[例数(%)]

3 讨 论

在西方国家，乳腺癌患者多为绝经后女性，30岁及以下年轻乳腺癌患者是极其罕见的，占发病人群的比例小于1%[8]。而中国乳腺癌患者多为绝经前，且发病呈年轻化趋势。青年乳腺癌患者因其不良的病理及分子生物学特点，整体预后较差。本研究结果显示本地区≤30岁青年乳腺癌就诊时ⅡB期及以上患者占60.3%，淋巴结转移率65.8%。ER受体阴性49.3%，HER- 2受体阳性30.1%。最常见分子分型分别是三阴性、luminal B(HER2-)、HER- 2受体阳性，虽然接受了根治性治疗及辅助治疗，但仍具有较高的复发转移风险。提示对青年乳腺癌患者建立合理的术后随访策略的重要性，以期早期发现复发转移病灶并及时治疗。

本研究中复发转移患者中仅2例为单纯局部复发，余均含远处器官转移。首发含内脏器官转移占73.7%(14/19)，术后2年内复发转移68.4%(13/19)。其中HER2阳性患者复发转移比例最高，均在术后2年内复发转移，以肝转移多见，且都含内脏器官转移。Figueroa等[9]研究显示在没有曲妥珠单抗治疗时期，HER- 2阳性型乳腺癌更容易发生肝转移。HERA研究[10]证实曲妥珠单抗辅助治疗1年可显著降低HER- 2阳性乳腺癌的复发转移风险。而本研究复发比例如此高可能与仅1例HER- 2阳性型患者接受曲妥珠单抗靶向治疗相关。对比分析显示激素受体阴性复发转移多见(P=0.013)。提示激素受体阴性青年患者术后复发转移风险高、预后差，与本研究结果显示HER- 2阳性和三阴性患者复发比例高、无复发生存时间短及多为远处转移伴多发器官或多灶转移一致，也与文献报道相符[10-12]。

本研究结果显示远处淋巴结是青年乳腺癌患者最常见的术后首发转移部位，其中三阴性患者最多见，纵隔淋巴结是最好发转移部分。与国内外文献报道三阴性乳腺癌淋巴结转移更常见一致[12-13]。三阴性乳腺癌预后差，具有复杂的分子生物学特征，目前尚缺乏有效分子靶向治疗手段。近期研究显示免疫治疗联合化疗可显著延长转移性三阴性乳腺癌的无进展生存期[14]。三阴性乳腺癌易发生淋巴结转移的特点是否与免疫治疗疗效相关，目前还不得而知，需要进一步的研究去证实。骨是第二常见首发转移部位，且都合并其他部位转移，脊柱骨是最好发转移部位，2例Luminal B(HER2+)患者均合并骨转移，与研究报道激素受体阳性乳腺癌好发骨转移相符[15]。本研究显示青年HER- 2阳性型(50.0%)和三阴性(42.9%)乳腺癌患者也易发生骨转移，提示在青年乳腺癌患者随访过程中需要注意骨转移的筛查，特别是伴有骨痛和碱性磷酸酶升高的患者。肺和肝是青年乳腺癌术后最常见的内脏转移部位，肝转移以HER- 2阳性患者多见，与文献报道相符[8,16]。提示对HER- 2阳性年青乳腺癌术后随访过程中应注意行腹部影像学检查，以期早期发现肝转移。肺转移以激素受体阳性患者多见，三阴性患者也常见，提示针对此类型患者术后随访需注意行胸部影像学检查。

本研究结果显示≤30岁青年乳腺癌术后首发转移多为多器官多灶性，大部分含内脏转移，多在术后2年内复发，远处淋巴结转移是最常见的转移部位，激素受体阴性患者复发转移风险高，不同分子分型患者具有不同的首发转移特点。但受限于本研究样本量小，复发转移事件发生例数少，且为单中心回顾性研究，病例分布时间跨度长，可能存在选择偏倚等问题，虽难以得到较为肯定的结论, 但提示我们在青年乳腺癌随访过程中，需针对不同的分子分型制定个体化的随访策略，以期早期发现转移灶，早期治疗，提高患者的长期生存期。