利拉鲁肽治疗超重或肥胖的研究进展

刘新华

北京卫生职业学院，北京101101

肥胖症是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是环境、遗传等多种因素相互作用引起的慢性代谢性疾病，2003 年中国成人超重和肥胖症控制指南（试用）定义BMI 值≥24kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖，2010 年中华医学会糖尿病学分会建议代谢综合征中肥胖的标准定义为BMI≥25kg/m2［1］。应注意肥胖症并非单纯体重增加，若体重增加是因为肌肉发达，则不应认为肥胖；反之，某些个体虽然体重在正常范围内，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，有易患2 型糖尿病、血脂异常和冠心病等的倾向，因此应全面衡量。

肥胖症在美国已经成为一种较为普遍的疾病［2］。2012 年，超过1/3 的美国人被认定为患有肥胖症，然而在1990 年，美国的肥胖率＜15%。1998 年，美国与肥胖相关的医疗费用只有785 亿美元，而2006 年，美国肥胖者与正常体重者比较大约每年有1400 美元用于保健，目前与肥胖相关的年治疗费用估计为1470 亿美元。最近一些指南关注了美国肥胖率上升的问题，每个指南都推荐调节生活方式，包括减少热量摄入和增加体育锻炼，根据BMI 和合并症，综合考虑采取药物减肥或手术减肥的方式。其中，药物治疗的标准是：BMI≥30kg/m2且无合并症，或者BMI≥27kg/m2，存在合并症如糖尿病、高血压、高脂血症。

我国人群体质指数低于西方人群［3］，但近年来成人体质指数均值和超重率呈现显著上升趋势。超重和肥胖与许多慢性病（如心血管病、糖尿病等）的危险因素相关，是冠心病和缺血型脑卒中的独立危险因素。

对于肥胖者尤其是患有2 型糖尿病的患者建议减肥［4］，适当的减肥（5%～10%）可以改善血糖控制，减轻其他的心血管代谢相关危险因素和并发症。仅仅通过生活方式干预达到体重减轻并维持通常比较困难，部分原因是多发性肥胖相关的荷尔蒙分泌、代谢和神经功能等出现障碍。

1 利拉鲁肽应用

利拉鲁肽是人高胰岛素样肽-1（GLP-1）的一种类似物，能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，通过中枢性的食欲控制来减少进食量；利拉鲁肽还可以增强外周组织对胰岛素的敏感性，从而降低餐后血糖和体重，因此，在临床上，利拉鲁肽可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用，控制体重或治疗2 型糖尿病。

1.1 利拉鲁肽与2 型糖尿病 世界上有超过19 亿成年人超重以及6 亿成年人肥胖［5］，制定安全有效的长期治疗减重方案是非常重要的。在美国，FDA 批准上市的减肥药物主要有5 种，分别是奥利司他、洛卡色林、那曲酮-安非他酮、芬太尼托吡酯和利拉鲁肽，其中，利拉鲁肽是近年上市的新型减肥药物，减肥药的效果及副作用比较的研究得到越来越多的关注。人体体脂会在70 岁左右随着年龄增加而增长，超过60 岁，减重手术风险超过了益处，而且越来越多的老年人合并2 型糖尿病，利拉鲁肽是促进和维持体重减轻的一种较为安全的方案。

一项在新英格兰杂志报道的随机对照实验表明［6］，利拉鲁肽可以在肥胖和超重的血脂代谢紊乱和高血压患者中显著减轻体重并提高代谢，同时，利拉鲁肽可以改善血糖控制、空腹胰岛素浓度、心脏代谢标志物和提高生活质量等。由于其具有控制体重和血糖的双重益处，因此使用利拉鲁肽是一种对于肥胖者以及2 型糖尿病患者的独特的治疗方法。为了研究和探讨利拉鲁肽与安慰剂对于成年超重或肥胖者以及2 型糖尿病患者体重管理的有效性和安全性，Davies 等［2］在9 个国家的126 个地点进行了为期56 周的实验。结果表明3.0mg/日一次皮下注射利拉鲁肽组体重减轻最多，在3.0mg、1.8mg、1.2mg 组体重减轻重量依次递减，从而证明利拉鲁肽减重效果随剂量增加，减重越多。

1.2 利拉鲁肽与多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS 是一种发病多因性、临床表现多态性的内分泌代谢综合征［7］，是育龄期女性内分泌失调和排卵性不孕的最常见原因之一，全球发病率为6%～10%。PCOS 的病因至今尚不完全清楚，主要包括遗传因素、生活方式以及宫内因素，近年来代谢异常成为PCOS 的研究热点。

Clements JN 等［8］研究表明，使用利拉鲁肽的受试者与安慰剂相比，除了可以较基线减轻5%～10%的体重外，对于糖尿病前期患者具有潜在效益，而且对患有PCOS 且对二甲双胍疗效欠佳的女性较为实用。Mojca Jensterle Seever 等［9］结果表明，短期应用利拉鲁肽或罗氟司特单药治疗可以显著减轻PCOS 肥胖者的体重，利拉鲁肽效果优于二甲双胍，同时二甲双胍效果比罗氟司特更加显著，但差异没有统计学意义。

1.3 利拉鲁肽与血脂紊乱 为了评估利拉鲁肽和适当减少热量摄入在超重或肥胖的前期糖尿病人中的作用，Ariel D 等［10］寻找了肥胖或超重的糖尿病前期志愿者，并将年龄相仿、BMI 指数相近的人随机分为两组，进行为期14 周的实验，利拉鲁肽组减重6.9kg，安慰剂组减重3.3kg，利拉鲁肽处理组血脂、前脂蛋白代等代谢指标较安慰剂组效果更好，包括减少了胆固醇浓度，低密度脂蛋白和甘油三酯、低密度脂蛋白颗粒等的含量，但在脂蛋白处理方面差异不大。利拉鲁肽治疗组在超重或肥胖的糖尿病前期人群中空腹血糖值减低，可降低对心脑血管疾病产生不利影响的多种脂质，提示这一研究值得长期的进一步的研究。

2 利拉鲁肽的副作用

虽然利拉鲁肽效果优于一些传统降糖、减肥药，且随着剂量增加，减重效果也越来越好，但副作用的产生随之增多，最常见为胃肠道副作用。Lean MEJ 等［11］为了评估关于利拉鲁肽所致恶心、呕吐在减重期间的耐受性，做了一项为期20 周随机、安慰剂对照的双盲实验，564 名参与者随机分组，进行利拉鲁肽1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg 皮下注射，可耐受组可继续增加剂量，恶心、呕吐等事件大多数发生在剂量递增期间，症状轻至中度，在3.0mg 利拉鲁肽组，有48%产生了恶心，13%产生呕吐，3.0mg 组平均1 年减轻体重均比安慰剂和奥利司他效果显著。

3 小结

利拉鲁肽药物属于近年上市的新型减肥药物，不仅可以减轻肥胖或超重人群的体重，也可减轻糖尿病前期血脂异常者的体重，减少多囊卵巢综合征发病、降低空腹血糖等代谢指标，显著提高患者生活质量。当面对患有肥胖2 型糖尿病患者时，采用胰岛素联合利拉鲁肽治疗是一种比较优质的治疗方案。它可以较好地控制患者的血糖，改善血脂紊乱，能够对患者起到良好的减肥作用，帮助患者平衡身体指标［12］。此外，联合胰岛素治疗增加患者体内的胰岛素分泌量，减少胰岛素药物的使用量，并对β 细胞起到保护作用，减少低血糖等不良反应的发生率［13］。随着利拉鲁肽使用剂量逐渐增加，减肥效果越来越好，但应关注不良反应。利拉鲁肽可以作为超重或肥胖患者减重的新选择。