膝关节骨性关节炎软骨损伤研究进展*

张 雷 危慕彬 刘爱峰△

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA) 是一种中老年常见慢性退行性病变,病变以关节软骨损害为特征,累及软骨下骨、滑膜和关节周围组织,严重危害了患者身心健康[1,2]。我国约66%的65岁以上的老人患有骨性关节炎,且女性多于男性[3]。随着我国老龄化社会的到来,无论KOA的发病率,还是患病的绝对数都将呈明显增长趋势。

1 KOA的现代医学发病机理

目前现代医学对于KOA的发病机制仍缺乏统一认识,但KOA的发病与很多因素有关,如遗传、年龄、性别、饮食、肥胖等[4],有研究表明[5]KOA的发病更倾向女性。且前交叉韧带、半月板撕裂或半月板切除和髌骨错位是KOA的重要危险因素[6,7]。骨性关节炎的产生与自由基的过量生成有关, 自由基可使软骨细胞发生氧化损伤,甚至细胞凋亡,又可氧化损伤蛋白多糖和Ⅱ型胶原,从而使其丧失对软骨细胞的保护支撑功能,软骨细胞和基质成分均受损,使软骨的破坏和再生失衡,软骨终发生损伤,从而形成KOA[8,9]。也有学者[10]认为KOA的发病或许与软骨自噬和脂质代谢紊乱有关。还有学者[11]认为KOA的发生是由于胫骨内外侧平台骨质疏松后不能均匀沉降。

2 KOA的疼痛机制

疼痛是KOA患者就诊的最主要原因,也是临床治疗首要解决的问题。李建华等[12]认为滑膜炎是KOA患者疼痛产生的一个重要因素,继发性滑膜炎可因软骨小碎片或其他关节碎片引起[13]。谭文成等[14]认为KOA患者关节液中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可导致滑膜炎症和引起患者疼痛。耿晓鹏等[15]对264例KOA患者的疼痛程度和影像学分级进行统计分析,结果表明KOA患者的疼痛程度与软骨下骨髓水肿程度相关,疼痛越重,骨髓水肿越重。骨内压增加刺激了痛觉感受器,则加重疼痛。KOA患者滑膜中存在更高水平的神经生长因子(NGF),其与神经trkA受体结合,使外周神经敏感,降低痛阈,使得其在正常刺激下即表现出疼痛[16,17]。有研究发现[18]KOA患者的肌力存在一定程度的下降,Henrotin等[19]认为肌力下降、本体感觉减退、关节囊松弛等导致膝关节不稳定,活动时膝关节损伤加重,从而引起疼痛。KOA患者的疼痛中枢通路异常也是疼痛产生的原因之一[20]。

3 KOA的软骨损伤机制

目前关于关节软骨损伤的机制研究也并不统一,学者们在分子免疫、生物力学及细胞凋亡机制等方面研究较多。现普遍认为白细胞分泌的白介素1β(IL-1β)在软骨损伤中扮演重要角色,IL-1β通过多种途径参与软骨损伤的发生和发展[19,21]：①通过NF-κB通路,IL-1β刺激基质金属蛋白酶合成增加,导致包括Ⅱ型胶原和聚集蛋白多糖在内的软骨基质的过度降解；②环氧化酶2和前列腺素E2的过度表达,引起加重软骨损伤的级联反应,也是IL-1β通过NF-κB通路作用的结果；③通过NF-κB通路,IL-1β使一氧化氮的表达增加,直接诱导了细胞的凋亡；④同样是通过NF-κB通路,IL-1β刺激细胞分泌更多种类和数量的致炎因子,关节内炎症加剧。在生物力学方面,软骨内部的间质流动被认为是维持软骨正常生物力学行为和传递营养物质的核心[22]。李晓明等[22]采用有限元方法,模拟了微缺损关节软骨模型的流体场变化,发现缺损部位两侧底角处承载能力增大,可防止软骨损伤扩展至深处,但缺损边缘的承载能力降低,损伤会向两侧扩大,并且缺损边缘的营养物质和生物分子流失加速,因而促进软骨损伤加速。张铁峰等[23]进行了软骨细胞凋亡率与软骨损伤程度相关性的研究,其将关节软骨切片分别进行HE和番红O-固绿染色处理,使用Mankin评分对软骨损伤程度进行评价,用TUNEL法测软骨细胞凋亡率,发现软骨细胞凋亡率与软骨损伤程度较为一致,则细胞凋亡可能为软骨损伤机制之一。

4 KOA的软骨损伤特点

髌骨关节面(36%)和股骨内侧髁(34%)是软骨病变的最常见部位,而胫骨内侧平台(6%)是最不常见部位,基于OutType分类的关节镜检查，II级是软骨损伤最常见的级别(42%)[24]。Kenji等[25]通过MRI影像研究KL分级为0或1级的膝关节软骨损伤的特征,发现大于50岁的妇女,有26%的人发生软骨损伤,软骨损伤主要集中在股骨内髁靠近髁间处,主要呈前后向椭圆形。股骨内髁的髁间侧与胫骨髁间隆起的内侧相对,这与膝关节伸展末期的自动旋转有关[26],因此软骨损伤可能是从股骨内髁的髁间侧开始的。膝关节屈曲的过程中,髌股关节的接触区从股骨滑车的前部移动到股骨髁的远端,此时两股骨髁的髁间侧与髌骨表面的近端接触,因而多数软骨损伤发生在髌股关节重叠区。

5 KOA的软骨损伤修复

已经受损伤的关节软骨再生能力有限,甚至缺乏再生能力[27],临床医生通过人为干预促进软骨损伤修复,目前软骨损伤修复技术发展较为迅速,但目前常用的技术有各自的缺点。第一代软骨损伤修复技术在修复软骨的同时会不可避免再次造成损伤,因第一代技术(微骨折、自体软骨细胞移植、马赛克移植)为有创操作[28]；第二代技术的缺点主要是移植的软骨生物力学性能不佳[29]；第三代技术有移植排斥和疾病传播的潜在风险,并且针对较大的缺损修复效果不佳[30]。因此,目前软骨修复研究的突破点和热点在于如何促进损伤软骨的自身修复(原位修复)。富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)因富含多种生物活性因子,能促进伤口愈合和组织再生,影响软骨细胞的分化,促进透明软骨形成和成软骨分化[31],但目前对于PRP治疗KOA的临床疗效仍存有争议[32]。有研究表明,当软骨发生损伤时,滑膜中的滑膜间充质干细胞(SMSCs)会移行至损伤处参与损伤的修复,细胞生长因子及miRNA 在其中也发挥了重要作用[33,34],有大量研究[35,36]表明接受开放楔形胫骨高位截骨术后的患者出现软骨再生的现象,这或许与SMSCs促进软骨修复的机制有关。骨髓间充质干细胞(BMSCs)在特定条件下能诱导分化为软骨细胞,这是一种修复软骨的新途径,郑润泉等[37]同时利用基因和组织工程研究BMSCs治疗软骨缺损,发现慢病毒介导聚蛋白多糖过表达质粒转染BMSCs联合Gelatin/PLGA纳米纤维多孔支架能有效促进软骨修复,纳米支架为BMSCs提供了合适的“土壤”,自体BMSCs又极大降低了移植排斥的风险。

6 展望

减轻患者疼痛,减缓KOA发展,延长患者膝关节使用寿命是临床医生不懈努力的目标,对KOA病因病机的研究正是中医学所说的治病求本的体现,但目前现代医学对KOA的发病机理及软骨损伤的机制尚无统一认识,显然这对KOA的治疗是不利的,但随着传统医学和现代医学的共同发展,对KOA基础理论和临床研究的进步,相信对膝关节软骨损伤的发生和发展以及软骨损伤修复的研究会更深入。