对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)》中育龄妇女抗病毒治疗期间意外妊娠推荐意见的评价

咸建春 周乙华

225300 江苏 泰州市人民医院肝病科(咸建春)；南京大学医学院附属鼓楼医院(周乙华)

最近，中华医学会感染病学分会发表了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)》[1](以下简称《指南》)，以减少HBV 的母婴传播。《指南》发表后，相关杂志刊登了学术讨论文章[2- 3]，营造了学术争鸣环境，通过讨论，解决问题，提高学术水平。笔者就服用替诺福韦酯(TDF)、替比夫定(LdT)等抗病毒药物或使用干扰素期间意外妊娠等问题，提出个人的一些观点。

一、有生育要求的妇女如何合理选择口服抗病毒药物

《指南》推荐意见5 涉及抗病毒治疗期间意外妊娠问题，建议“抗病毒治疗期间意外妊娠者，若正在服用TDF 或LdT，建议继续妊娠；若服用阿德福韦酯或恩替卡韦，可不终止妊娠，建议更换为TDF 治疗；若正在接受干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，如继续妊娠应换用TDF 治疗”。笔者认为这些内容需要重新考虑。

服用TDF 或LdT 期间意外受孕，确实可以继续妊娠，对胎儿引起严重不良影响的风险很小。但因抗病毒药物需要长期使用，甚至终身，LdT 长期使用容易产生病毒耐药变异，因此，最初抗病毒治疗时仍然首选LdT 是不合理的，欧洲肝病学会指南[4]已经明确建议LdT 不用于慢性乙型肝炎治疗。因此，最初不应该首选LdT 治疗慢性乙型肝炎。对孕前已经服用LdT 的妇女，最好也能在妊娠前换用TDF，以免在孕期或产后发生耐药再换药。

动物实验[5-6]证明，阿德福韦酯和恩替卡韦都具有生殖毒性，可引起动物胚胎畸形或死胎等，尽管研究的暴露剂量明显高于患者使用剂量，提示孕妇使用对胎儿存在潜在不良影响，因此孕期极少使用，目前缺乏人类孕期使用这2 种药物对胚胎/新生儿的安全性资料。有病例报道[7]显示父亲使用阿德福韦酯后产生胎儿严重畸形。而发育异常或严重畸形给个人、家庭和社会带来的弊端，远高于HBV感染。

欧洲肝病学会指南明确指出，对尚未生育、近期有妊娠需求的育龄妇女，如果没有明显的肝纤维化，抗病毒药物治疗可谨慎推迟，待生育后再决定是否抗病毒治疗。如果确实因病情需要抗病毒治疗，建议首选用TDF，欧洲指南已经明确建议阿德福韦酯不用于慢性乙型肝炎治疗[4]。国外合理的科学知识，值得我们学习。

因此，笔者认为，因肝炎病情确实需要而口服抗病毒药物时，鉴于抗病毒的长期性，对任何有生育要求的妇女，不管是近期还是将来妊娠，应首选TDF。若原来已经开始使用阿德福韦酯或恩替卡韦，建议在妊娠前就换成TDF，而不是待意外妊娠后再换药，因无法排除从受精到停用这些药物期间造成的可能损害。即使最后未产生严重不良后果，也会造成孕期和子女出生后一段时间的担忧。

二、使用干扰素期间意外妊娠或孕期使用干扰素问题

围绕使用干扰素期间意外妊娠问题，该《指南》认为“妊娠期干扰素暴露的安全性存在争议”、“本指南经充分评估干扰素毒理学、临床病例报告结果和产科专家意见，建议向孕妇及家属充分告知相关风险，由其决定是否继续妊娠，继续妊娠者应及时更换为TDF 进行治疗”，而《指南》没有明确指出使用干扰素期间禁忌妊娠或妊娠期间禁用干扰素，笔者认为这需要重新考虑。

干扰素能抑制胎儿生长发育，这是公认的事实，药品说明书已经明确孕期禁用。《指南》描述“妊娠早期暴露于干扰素的慢性HBV、HCV 感染孕妇，未发现严重不良事件”，引用了3 篇参考文献(文献27、35、36)。但这3 篇文献均为病例报道，文献27 仅纳入2 例孕早期使用聚乙二醇干扰素治疗乙型肝炎期间意外妊娠，然后分别改用拉米夫定和TDF，新生儿未发生畸形。文献36 仅为1 例HIV 合并丙型肝炎的妇女，同时使用聚乙醇干扰素、利巴韦林和抗逆转录病毒药物期间妊娠，其子女在22 月龄时未发现明显畸形。文献35 为1 例孕13 ～ 33 周使用干扰素治疗丙型肝炎的孕妇，其新生儿低出生体质量，但在20月龄时正常。仅根据3 篇共4 个病例的报道，《指南》得出“未发现严重不良事件”的结论，显然不能令人信服。但事实上，《指南》引用的参考文献35 还总结了他人报道的27 例出生于孕期使用干扰素的母亲，虽然未发生畸形，但其中15% 早产，22%宫内生长受限，因此，并非没有严重不良事件。

值得指出的是，干扰素说明书已经明确指出孕期禁用，因此孕期使用干扰素后发生胎儿不良事件的病例难以发表，而使用干扰素后新生儿未发生明显异常的特殊病例容易发表，给人“安全”的假象。事实上，孕期使用干扰素发生自发性流产、早产、低出生体质量等不良事件增多[9- 10]。

《指南》也提到“部分指南建议孕妇禁用干扰素，干扰素治疗期间禁止妊娠”，但《指南》本身仅根据少数病例报道和药品制造商(拜耳)的数据，认为“妊娠期干扰素暴露的安全性存在争议”，暗示孕期使用干扰素似乎是安全的。笔者认为，根据上述病例报道，作为一种学术观点提出“使用干扰素期间妊娠，未必都要中止妊娠”，有一定科学性。但在缺乏大量数据和广泛共识的前提下，仅根据这些数据，将之作为《指南》的内容，而忽略“使用干扰素期间禁忌妊娠”这一广泛共识，过于草率。

从另一个角度看，当母体疾病不得不使用干扰素时，譬如某些自身免疫性疾病，即使妊娠，也必须使用干扰素，这是允许的，因为已经严重影响母体健康。而相对乙型肝炎的抗病毒治疗，干扰素并非首选；即使有使用干扰素的适应证，其疗程有限，完全可以待干扰素治疗结束一段时间后再妊娠。因此，《指南》应该强调使用干扰素期间禁忌妊娠，然后再考虑意外妊娠问题。而不能不强调使用干扰素期间必须避孕，且在缺乏充分证据的情况下，暗示孕期使用干扰素是安全的。所有的专家意见，必须有研究证据或理论分析结果的支持。而孕期使用干扰素对胎儿的安全性，只有通过研究证据才能确定。

总之，对有生育要求的妇女因慢性乙型肝炎活动确实需要口服抗病毒药物治疗时，由于治疗的长期性，就应立足做好意外妊娠的准备，降低药物对胎儿不良影响的风险，而不是在意外妊娠后，再考虑药物对胎儿潜在的不良影响，此时将陷入两难的困境。有生育要求的妇女使用干扰素期间，应明确说明禁忌妊娠，做好避孕；意外妊娠，再权衡利弊，决定是否中止妊娠。