胰腺神经内分泌肿瘤的定位诊断进展

陈恩洪，刘敏丰，顾元龙，何友钊，吴涛，王鹏，吴怡霖

（江南大学附属医院，江苏 无锡 214062，1.肝胆外科，2.影像科；3.南京医科大学附属无锡市人民医院麻醉科，江苏 无锡 214000）

随着人口的老龄化、人们健康意识的加强以及临床医师对胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumours，PNETs）认识的深化，PNETs的发病率呈现总体上升的态势[1]。定位诊断在PNETs的疾病范围评价、疗效的评估以及随访中都发挥着重要的作用。PNETs的定位诊断技术在不断的发展更新，各诊断技术的优缺点及适应范围各不相同，临床医师熟悉并掌握这些检查的特征，选择个体化的诊断方案，将会促进PNETs的早诊断、早治疗，从而有利于PNETs的预后。

1 传统影像学技术

1.1 B超

经腹B超检查是最简单、最经济的技术，39%PNETs可通过超声协助诊断，无论是原发肿瘤还是转移都可以用作普查。但是腹部B超对于直径小、位置深的病灶诊断阳性率低。研究报道B超在PNETs临床诊断的准确性仅有17%～79%，然而其在肝转移中诊断灵敏度和特异度可达到80%或更高，可行肿瘤负荷判定[2]。术中超声的应用很大程度提高了PNETs手术探查的阳性率，与手术触诊相结合时肿瘤检出的敏感度可以达到83%～100%，既往曾作为定位诊断的金标准[3]。术中超声对较小、多发的胰岛素瘤的定位作用显著，可借助术中超声确定手术方式。然而因局限性较多，目前应用已较少。

1.2 内镜超声（EUS）

EUS可靠近胃壁或十二指肠壁进行探测，这可清楚地显示所有胰腺组织，敏感度可达79%～100%，特异度约为92%～95%，平均检出率为90%[4]。EUS在胰头病变诊断中敏感度甚至可能超过95%，但是对胰尾病灶的敏感度要明显下降[5]。EUS在血流探查、三维成像、弹性成像等技术的帮助下，可以发现大小为2～3 mm的病灶[6]。尤其是在肿瘤体积＜2 cm的PNETs的定位中更有优势[7]。当怀疑患者是胃泌素瘤或胰岛素瘤，并且超声检查未能检测到肿瘤时，应该用EUS仔细检查胰腺和十二指肠。尤其是小胰岛素瘤，其在生长抑素受体闪烁扫描中成像不理想，EUS能检出小的病灶，如有必要可行细针穿刺活检（EUS-FNA）。EUS-FNA可以近距离准确获取胰腺组织标本，同时避免重要器官及血管的损伤，这是其他检查无法比拟的优势。研究表明，对于包括PNETs在内的胰腺肿瘤，EUS-FNA的诊断准确性度为77%～87%[8]。EUS也被推荐用于判断肿瘤与血管、胰管的关系，显示局部肠壁的侵犯、周围淋巴结及器官受累情况，有助于评估手术可行性和决定手术方式。另外，可利用EUS对病变进行术前的染色标记，有助于术中准确切除原发灶，并且PNETs患者随访亦推荐EUS检查。

EUS对PNETs原发灶的检出率较高，而检测十二指肠部的微小病灶时，检测灵敏度大大降低。而且在监测肝脏远处转移或胰外病灶等远距离扫描时，EUS并没有CT、MRI或SRS有效。此外，导管内超声（IDUS）检测PNETs可能比EUS更具前景。

1.3 CT与MRI

虽然CT表现缺乏特异性，但因价格低、限制少，其与MRI仍是目前诊断PNETs最常用的首选检查手段，特别是在判断肿瘤与毗邻血管、脏器的关系，检测淋巴结或肝脏的转移灶，评估并制定手术方案等方面具有重要作用。胰腺专用CT强调薄层、多相、增强、灌注扫描等，多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。文献报道的CT特异度为83%～100%，敏感度为62%～83%[9]，CT的影像学表现典型与否，与瘤体大小相关。然而，近10%的PNETs在CT上显示为囊性病变，与胰腺的其他囊性病变难以进行鉴别，误诊率可高达43%[10]。近年随着设备及技术的发展，能量CT和CT灌注应用逐渐增多。

MRI对PNETs的敏感度为75%～90%，特异度为75%～100%，其敏感度与肿瘤的种类、位置等密切相关[11]。MRI不仅放射暴露少，在探测肝脏转移方面也有优势，而T1WI脂肪抑制成像使其在检测更小的胰腺肿瘤方面优于CT等检查[12]。针对肿瘤直径＜1.0 cm的PNETs，常规MRI或CT的检出低于15%，而MRI与CT联合可提高诊断准确率[13]。

1.4 SAG与ASVS

PNETs血供大多丰富，因此选择性血管造影（selective angiography，SAG）诊断的阳性率也较高。对于怀疑患有胰岛素瘤的患者，采用SAG结合择性动脉钙刺激后肝静脉血清测定（arterial calcium stimulation with hepatic venous sampling，ASVS）可以提高胰岛素瘤的检出率，注射钙剂后胰岛素水平超过基础值的两倍即有诊断价值[14]。SAG还可以检测较小的胃泌素瘤，常表现为多血管性，并且肿瘤染色与胰岛素瘤相似。然而，ASVS对于多发灶的胰岛素瘤，只能作灌注区定位，不能准确地显示每个病灶的位置。而且，这些检查有一定的创伤性和操作复杂性，建议在经验丰富的中心可作为CT、MRI等影像学检查阴性时的补充定位手段。

2 功能成像与核医学技术

2.1 生长抑素受体闪烁扫描

生长抑素受体闪烁扫描（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）也称为奥曲肽扫描，是一种全身功能成像技术。大约80%的PNETs（胰岛素瘤除外）高表达生长抑素受体（SSTR，主要是2型受体），生长抑素类似物（SSTa）可特异性结合肿瘤细胞表面上的SSTR而使瘤体显像。SRS还用于评估基于生长抑素类似物的治疗敏感性，并用于监测疾病的发展。

SRS敏感度受到肿瘤分化程度及类型的限制，对于G1/G2级PNETs的灵敏度和特异度可分别达到90%以上和80%以上；但对于G3患者及胰岛素瘤患者，因其生长抑素受体表达的限制，不常规推荐SRS，除非其Ki-67＜55%。SRS的优势在于可以用来评估患者的全身情况，尤其在怀疑广泛转移时，其可评估淋巴结转移、远处转移以及转移瘤的瘤体负荷；SRS在PNETs原发病灶与转移灶的诊断准确性高于常规影像学检查[15]。SRS检测肉眼能观察到的胃泌素瘤的准确率几乎为100%，对其转移灶也很敏感；SRS对于胰高血糖素瘤及非功能性胰腺肿瘤的诊断，也具有较高准确性[16]。SRS的缺点是无法精准评估瘤体大小及其可切除性，对直径＜1 cm肿瘤的漏诊率也较高[17]。

2.2 SSTR或FDG的PET-CT

目前普遍认为基于PET的SRS在探测病灶、肿瘤分期、指导治疗方案等方面的应用存在肯定的临床价值，且在检测转移灶方面存在明显优势。近年来在PNETs中应用最为广泛的示踪剂便是68Ga标记的生长抑素类似物奥曲肽和起稳定结构作用的DOTA（1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸）的复合物68Ga-DOTA-SSTa[18]。虽然SRS联合单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）在PNETs的分期中仍然有用，但是68Ga-DOTA-SSTa PET-CT对PNETs的定位具有更高的灵敏度，并且也具有高度的特异性。文献报道[19]结合PET-CT和SSTR高表达的优势，其成像的灵敏度在90%至100%，特异度从79%到100%不等，除了胰岛素瘤，其敏感度只有25%左右。研究证实，采用68Ga-DOTA-SSTa PETCT会改变20%～55% PNETs患者的管理（包括手术、医疗、分期等）[20]。文献报道一致认为68Ga-DOTASSTa PET-CT在PNETs定位准确性及判定肿瘤分期等方面优于传统的影像学检查方法，又因其较好的可操作性在临床上逐渐取代SRS[21]。68Ga-DOTASSTa PET-CT应被视为PNETs患者分期的一线诊断成像方法，其有望逐渐成为诊断PNETs（胰岛素瘤除外）最有价值的诊断方法[22]。

18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）作为显像剂，可以标记肿瘤的葡萄糖代谢率，其SUVmax（maximum standardized uptake value，最大标准化摄取值）可以表明肿瘤的增殖活性，SUVmax越大，恶性程度高、预后越差[23]。核素标记多肽受体的靶向治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是近年较为理想的治疗技术，68Ga-SSTa和18F-FDG PET-CT可为制定治疗方案提供指导。此外，将68Ga-DOTA-SSTa PET-CT和18F-FDG PET-CT联合起来的双重示踪肿瘤功能成像，似乎是一种全新成像方案，分别探索肿瘤的SSTR表达能力和葡萄糖代谢水平，对PNETs的诊断具有广阔的前景[24]。

2.3 GLP-1R的PET-CT

GLP-1受体（GLP-1R）是已发现在胰岛素瘤细胞表面具有最高表达水平的受体，并且这种分子特征是胰岛素瘤特有的，其他胰腺肿瘤或非肿瘤病变均不表达或仅有很低程度的GLP-1受体表达[25]。艾塞那肽（exendin）是GLP-1的类似物，可特异性结合GLP-1受体，使肿瘤成像。Luo等[26]的最新研究中，68Ga-exendin-4 PET-CT对胰岛素瘤定位诊断的敏感度高达98.96%，显著高于胰腺灌注CT（81.25%）、超声内镜（81.40%）、腹部MRI（79.41%）与SRS（21.84%）。研究发现，与90%～100%表达GLP-1受体且不显著表达SSTR的良性胰岛素瘤不同，低表达GLP-1R的恶性胰岛素瘤，大多高表达SSTR-2型，即恶性胰岛素瘤细胞具备表达GLP-1R或SSTR的两面性，表达概率分别约36%和73%[27]。如果将GLP-1R PET-CT联合SRS，胰岛素瘤的诊断敏感度将接近100%，这可能成为诊断胰岛素瘤的“火眼金睛”。

2.4 胺前体类似物的PET-CT

18氟-多巴（18F-DOPA）作为胺前体类似物，是左旋多巴（L-DOPA）在临床上应用最为广泛的放射异构体，两者具有相似的生物学特性和药代动力学。神经内分泌细胞具有胺前体摄取及脱羧作用，放射标志的DOPA可进入神经内分泌细胞内以使其成像。但是由于成人具有良好外分泌功能的胰腺组织也会强烈的摄取18F-DOPA，所以既往的观点认为18F-DOPA-PET-CT在PNETs诊断中价值有限。然而，使用芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂卡比多巴，可以增加肿瘤组织对DOPA的摄取，同时也能够抑制正常胰腺组织摄取DOPA，进而提高PET-CT的显像效果，为18F-DOPA-PET-CT在PNETs诊断中的进一步应用提供了可能性[28]。

3 影像学鉴别诊断

3.1 良恶性PNETs的鉴别

良恶性肿瘤在瘤体形态、最大径、边缘、强化以及侵袭性等差异可在影像学有所表现。PNETs有其特殊的CT征象，良性PNETs在动静脉和平衡期的CT值均高于恶性PNETs，后者又多出现钙化、胰胆管扩张者等。MRI在鉴别诊断良恶性PNETs也有较高的敏感性与特异性，但鉴别诊断部分G1级和G2级肿瘤存在困难。

对于G3患者及胰岛素瘤患者，因其生长抑素受体表达的限制，SRS阳性率低；而对于分化良好的PNETs，最敏感的检查无疑是68Ga标记的生长抑素类似物联合PET-CT扫描，因为高分化的G1、G2的肿瘤细胞表面SSTR表达较高[29]。18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）标记的PET-CT对分化良好的肿瘤敏感性低，但是对于侵袭性强、分化差的G3神经内分泌癌具有一定的诊断价值，因为其特点是高代谢和摄入葡萄糖而SSTR表达较低，因而也可辨别肿瘤良恶性[13]。此外，依据GLP-1R的差异表达，同位素标记的GLP-1的成像技术可用于良性/恶性胰岛素瘤的鉴别[27，30]。

3.2 PNETs与其他胰腺肿瘤的鉴别

3.2.1 胰腺导管内乳头状黏液瘤：多囊病变，间隔分叶状，可有主胰管或分支胰管扩张，MRCP上病变与胰管相通；囊性PNETs多数呈单一无隔大囊，边界清而光滑，可鉴别。

3.2.2 胰腺癌：多位于胰头，等或低混杂密度、边界多不清，瘤体强化弱于胰腺组织，而FDG的摄取显著提高，常侵犯胰胆管与血管。PNEC相对边界较清，动脉期及静脉期相对密度指数高，并且较少出现胰腺萎缩等征象有助于鉴别诊断[31]。MRI-DWI是鉴别胰腺癌和PNETs的理想方法之一。

3.2.3 腺泡细胞瘤：膨胀生长为主，很少沿胰管浸润，有包膜，增强后呈渐进性强化，内部乏血供，可有囊变、坏死、出血等。

3.2.4 胰腺囊腺瘤和囊腺癌：囊腺瘤呈囊实性、呈类圆形或分页状、可伴有壁结节，分隔与囊壁强化明显；囊腺癌强化程度低于PNETs，且FDG摄取异常升高。

3.2.5 胰腺实性假乳头状瘤：SPT往往呈囊实性包膜完整的肿块，多发于胰尾，且易出血，主要是门脉期强化而PNETs是动脉期强化明显[32]。两者可出现影像征象重叠、易误诊，钙化、浮云征、转移等征象有助于两者的鉴别诊断。

4 小结

现代医学的检查方法在PNETs的定性、定位、分期以及疗效评估中，均具有着举足轻重的作用。临床医师应根据肿瘤体积大小、位置、类型、级别及转移情况等不同，选择敏感的检查手段。而患者的病情、医院硬件条件、放射医师的技术水平也将影响肿瘤的检出，需要全面评估后再挑选最合适而又个体化的定位诊断技术。鉴于大多数的PNETs没有特定的临床症状而隐匿发生，单一的检查方法很可能造成漏诊，这就需要对上述几种诊断方法联合应用、合理搭配，以提高PNETs的检出率。