老年患者术后谵妄研究进展

朱萍萍，钟茂林

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第一附属医院，江西 赣州 341000)

术后谵妄(POD)主要发生在手术后1～3天，是起病急且发作广泛性的一过性脑病综合征，主要表现为意识水平低下和注意力分散。POD在大型手术后60岁以上的人群中发生率为20%～50%[1]。临床上有三种[2]表现类型：活跃型约占25%，表现为活动增加甚至出现攻击性行为等；低活动型约50%，表现为嗜睡、淡漠、活动减少及反应迟缓等；混合型约占25%，上述两种类型的特点都有。研究证实，POD可以通过相应措施预防[3]。本文就POD的最新研究成果进行综述，为临床有效预防及治疗POD提供新思路。

1 危险因素

POD是多种因素共同作用的结果。按其在发病过程中出现的时间顺序可以分为术前因素、术中因素、术后因素三个部分；其中术前因素与患者的自身情况有关，不易受外周因素的影响。术中因素与术中手术因素及麻醉管理有关，可以通过一定干预措施减少或避免发生。术后因素与患者手术后康复阶段的管理有关。

1.1术前因素①年龄：高龄是POD的独立危险因素之一[4]，年龄的增加伴随着系统及器官功能老化衰退，抗手术应激能力差，更容易出现POD，其发生率随着年龄的增长而增加。②术前营养状况：营养对于身体的所有功能都是必不可少的。新的研究表明，某些营养素的缺乏可能在严重认知问题的发展中起着重要作用[5]。微量营养素和其他维生素缺乏，如烟酸或硫胺素，已知对由于神经传递受损而导致的谵妄发作有影响。血浆蛋白降低即低蛋白血症会影响药物的血药浓度，使药物代谢及作用时间发生改变。③术前系统功能减退：虚弱患者常伴随着心肺功能等各个系统功能衰退，一般体力活动及社交能力明显下降，研究发现运动能力差是择期行心脏手术后POD的独立预测因子[6]。④抗胆碱能药物应用：抗胆碱能(ACH)药物是一种可出现谵妄危险的因素[7]，在老年患者中应慎用，这可能与药物引起乙酰胆碱类神经递质失衡有关。⑤术前精神及心理障碍：术前异常精神心理状态可明显增加POD的发生率[8]。VAN等[9]分析发现，抑郁症会明显增加POD的发生率，表明精神心理障碍与POD之间存在着一定的因果联系。⑥文化水平和社会地位：教育与谵妄之间存在负相关，MARTINS等[10]的研究表明了解认知储备在谵妄风险中的作用。在人群中，文化水平提高使大脑认知储备功能强。另外研究显示[11]：复杂脑力劳动工作者的海马区萎缩较少，而海马主要与记忆的存储转换有关，为其提供了解剖学依据。⑦术前疾病：研究发现，术前存在的一些基础疾病如高血压、冠心病等与术后谵妄有关，其中术前脑卒中史是POD的独立危险因素[12]。同时ASA评分Ⅲ级及以上也是POD高危因素[13]。

1.2术中因素①手术种类:行一般择期手术的患者中POD发生率为 5%～ 25%，而一些风险高的手术其发生率可高达50%以上[14]。POD的发生率与手术部位有关，如心脏手术、髋关节置换术等手术发生率明显高于一般手术。②麻醉方式：不同麻醉方式对机体的病理生理影响是不同的，关于麻醉方法与POD的关系存在较大争议。BEDFORD[15]声称全身麻醉会导致脑缺氧，这可能会导致术后谵妄。相反，GUSTAFSON等[16]认为脊麻引起术后谵妄是因为它有更高的低血压风险。在一项对谵妄的多因素研究中[17]，发现麻醉方法对谵妄的发生率没有统计学意义。③麻醉深度：脑电双频谱指数 (bispectral index，BIS)在临床麻醉深度监测中被广泛使用[18]。BIS值范围在0～100之间，术中BIS值处于40～60是比较适宜的麻醉深度[19]。研究表明[20]持续长时间深麻醉状态是POD发生的独立危险因素。而BIS过高则容易出现术中知晓，麻醉过深或过浅都不利于术后认知功能的恢复[21]。④术中血压维持：研究发现[22]在手术期间MAP逐渐降低与发展成POD的机率增加相关。一项低血压与围手术期卒中之间关系的嵌套病例对照研究报告[23]发现，每分钟低血压(定义为MAP与基线相比变化30%)可导致中风风险增加1.3%。术中高血压与低血压一样也会导致POD的发生，而且高血压与较差的认知表现相关[24]，更严重的如高血压危象，可能与谵妄相关[25]。术前高血压和术后认知功能下降之间的关系也被报道过[26]。⑤大量失血、输血：术中大量失血，可导致内环境改变[27]。老年人自我调节功能和代偿能力减退，当内环境突然发生改变时不能及时调节内环境，会出现异常应激反应，损伤神经系统[28]，进而有发生POD的可能。OLIN等[29]报道，腹腔镜手术中若有大量失血出现，可能会增加 POD 的发生率。⑥麻醉药物：麻醉药物能够快速通过血脑屏障作用于中枢神经系统，不同的麻醉药物通过不同的作用机制，产生不同的兴奋或抑制效应[30]。其他药物如苯二氮卓类药物、抗组胺药物和哌替啶等[31]，也可能导致POD的发生。而围手术期右美托咪啶能显著降低老年患者POD的发生率[32]。

1.3术后因素①术后疼痛：疼痛是谵妄的重要危险因素,疼痛越剧烈，对机体创伤越大，发生谵妄的风险越高。其中静息性疼痛与谵妄发生风险间的关系更密切,静息性疼痛评分越高,谵妄发生的风险越大。中、重度静息性疼痛缓解时间越长,谵妄发生风险越高[33]。通过研究急性术后疼痛对成年和老年大鼠手术后神经炎反应和相关谵妄样行为，发现神经炎反应可能在术后谵妄(POD)中起重要的致病作用[34]。②术后ICU停留时间：ICU患者除了术后疼痛刺激外，各种体外引流管、导管的持续刺激容易使患者出现幻觉、躁动等现象或不良情绪产生，BHATTACHARYA B等[35]报道中提出，ICU停留时间的增加会导致患者POD的发生。另外有研究显示，在ICU住院期间需要插管的患者更容易出现谵妄[36]。

2 发病机制

多种因素可以造成POD，不同因素作用机制不同，这些因素通过不同作用机制造成POD。到目前为止，对POD的发病机制和病理生理改变没有统一的理论，目前存在5个最突出的理论：神经元老化、神经炎症、神经递质失衡、神经内分泌激活和网络连接改变[37]。

2.1神经元老化年老的大脑变得脆弱，而海马神经元，被认为是认知衰退和痴呆过程中的重要中介，可能会受到突触功能改变的不成比例的影响[38]。动物研究发现，老年小鼠在某些刺激下更有可能表现出神经功能障碍。老化和认知障碍夸大了周围炎症后脑小胶质细胞的激活[39]，最近的一项研究表明，额叶边缘区域的灰质和白质完整性改变会降低对外部压力源的恢复能力。相反，脑淀粉样变不太可能是脑弹性差的主要原因[40]。因此，痴呆和谵妄可能不具有相同的病理生理改变。

2.2神经系统炎症在患有POD的患者中，异常的应激反应导致先天免疫系统的促炎因子转移和白细胞水平显著升高[41-42]。与非谵妄患者相比，谵妄患者的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、 白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)及促炎/抗炎比值(P/A)升高。相反，在谵妄患者中白细胞介素-12的表达降低[43]。TNF-α和IL-6的产生被认为是POD认知障碍的主要原因[44]。TNF-α可以刺激其他负责募集额外炎症细胞的介质的表达[45]。研究表明TNF-α也参与了外周组织与脑之间的通讯[46]。高血清IL-6水平被认为是谵妄的指标。在一些研究中提出了IL-6增加与神经元损伤的关系[43]。由于血脑屏障(BBB)通透性的改变，中枢神经系统(CNS)对外周免疫信号作出反应，并在脑中产生细胞因子和其他炎症介质[47]。一系列的炎症反应进一步增加BBB的内皮通透性[48]。S100β是一种钙结合蛋白，被认为是增加血脑屏障通透性的生物标志物[49]。它主要由星形胶质细胞分泌，并且在POD患者中S100β的表达增加[50]。

2.3神经递质失衡神经递质失衡理论中关于多巴胺和乙酰胆碱系统的改变已经证实了与谵妄的发病机制有关。研究表明，在谵妄患者中，血浆和CSF中Ach的水平较低[51]。多项研究已经证明了一些具有抗胆碱能电位的药物的致谵妄作用[52]。同时乙酰胆碱的释放可抑制促炎症因子的释放，提示胆碱能系统的抗炎作用可以保护脑免受过度活动性炎症反应的影响。多巴胺(DA)传递的增加也有助于谵妄的发展[53]。DA升高可通过三种途径引起谵妄患者的神经行为改变：①DA的直接兴奋性活动[54]；②DA通过氧化应激引起认知损害[55]；③DA的调节增强谷氨酸并导致行为改变[56]。在衰老过程中，DA合成和DA受体之间的平衡在老年人中消失[57]。谷氨酸(Glu)是中枢神经系统中的一种兴奋性神经递质，而谵妄患者血浆谷氨酰胺(Gln)水平较低，提示Glu-Gln循环可能受到Glu活性降低的抑制[58]。5-羟色胺(5-HT)是另一种调节认知、情绪和觉醒的重要递质。在多动型谵妄中，5-HT水平降低，而在低活动性谵妄时，5-HT水平升高[54]。氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是人中枢神经系统的主要抑制性神经递质，在调节神经元兴奋性中起重要作用。衰老与GABA能减少相关[59]。在乙醇或中枢神经系统抑制剂停药引起的谵妄中，GABA能活性降低也经常被报道[60]。

2.4神经内分泌激活糖皮质激素(GCs)是调节新陈代谢、盐平衡、发育、生殖过程和免疫功能的类固醇激素。越来越多的研究表明，GC可能在大脑中具有促炎作用，并可以在将LPS暴露与炎症联系起来，在多个水平上增强神经炎症[61]。老化和痴呆与较高的GC水平和压力后的长时间高水平[62]相关。所有POD患者都遭受一定程度的心理压力，如疼痛、口渴、饥饿、噪音、温度波动、处于不熟悉的环境和心理应激等导致HPA轴激活。科学家们很早就知道患有抑郁症的人大脑中血清素的水平往往会降低，而血液中的皮质醇水平则会升高[63]。

2.5网络连接改变大脑是一个高度重组和相互连接的结构，其功能是感官信息和运动反应的复杂整合过程，横跨大脑的异常脑网络连接解释了许多神经疾病的发生[64]。谵妄代表感官信息和运动反应的整合和适当处理中的可变失败。可以合理地推断，谵妄是由大脑网络与大脑连接的急性中断所致[65]，脑电图可能为这一理论提供进一步的支持。此外，关于麻醉药物的研究表明，谵妄的一些核心症状可能涉及不同脑区之间功能断开的改变[66]，不同麻醉药物会引起功能连接性的特定变化[67]。急性神经炎反应影响与神经元和突触功能有关的生理过程，从而导致神经化学紊乱和不同解剖结构之间的功能分离[68]。

3 诊 断

ESA指南[69]推荐的谵妄筛查工具是意识模糊评估法(confusion assessment method，CAM)和护理谵妄筛查量表(nursing delirium screening scale，Nu-DESC) 早期、快速筛查POD。CAM使用范围较广，比较适用于非专业人员的谵妄评估[70]。CAM-ICU常用于ICU镇静不能配合的患者，将对患者镇静或意识水平的评估与对精神状态、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变的评估相结合[71]。CAM-ICU利用Richmond镇静和镇静评分，来评估镇静水平，其优点是它提供了一种简单和容易的谵妄评估工具，可以由医生和护士进行管理。而Nu-DESC能够更加快速的发现麻醉苏醒期发生谵妄。

4 预防治疗

POD可造成术后长期的认知功能障碍和一系列其他并发症，约40.0%的谵妄可以预防[72]。预防措施对已发生的POD其严重程度或持续时间几乎没有影响，因此一级预防是关键。由于谵妄的诱因复杂，最一致有效的谵妄预防策略之一是针对可改变的多种危险因素进行多成分干预，由Sharon K.Inouye等创建的医院老年人生活计划(HELP)是一个多学科的计划，旨在防止老年住院患者的认知和功能下降，帮助服务包括：认知定向、社会支持、睡眠方案的执行、营养和动员的帮助，以及对医护人员的教育。术前对患者进行风险因素评估并制定相应的预防措施计划。如术前纠正营养不良病，高蛋白饮食并纠正内环境紊乱；对虚弱患者进行呼吸、咳嗽训练，对患者进行次认知刺激；对手术精神心理障碍患者进行心理治疗，必要时采用抗精神药物治疗。术中尽量避免使用对POD影响大的药物如抗胆碱能药物；运用BIS或Nacrotrend监测及控制适宜的麻醉深度；及时输血输液，必要时使用血管活性药维持血压稳定，情况允许可使用α2受体激动剂。术后采用智能化病人自控模式及多药物联合镇痛；早期下床活动，调整膀胱及胃肠道功能，尽早拔出留置引流导管；改善睡眠，治疗谵妄相关的躁动等。

由于一些低活动型POD不易发现，应加强对患者特别是高危患者的术后访视，做到“三早”，尽量将POD的危害降到最低。POD一旦发生，需立刻进行对因治疗和对症治疗。首先治疗引起谵妄的原发病，如术后感染、脑梗死等；其次考虑非药物治疗措施，如认知康复锻炼，对患者进行认知功能定向训练。必要时采取药物治疗如非甾体类镇痛消炎药、右美托咪定复合镇静及其他抗精神病药物等[73]。

5 总 结

POD导致的危害很可能会随着老年外科人口的增长而升级，提高我们对POD的病理生理理解可为更好的筛查和诊断策略提供信息。不同因素产生POD的病理生理学机制不同，单一的谵妄机制不能完全阐明POD的发展，不同类型的谵妄其预防或治疗是否相同还有待进一步研究。目前谵妄的诊断主要靠筛查量表进行筛查，而已知与谵妄相关的生化指标缺乏特异性，容易对谵妄患者漏诊，谵妄的特异性诊断标准有待进一步研究。POD的许多空白领域急需要我们去发现、探讨和更深入的研究验证。