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SMO基因突变在成釉细胞瘤中的研究进展

2020-03-03何优雅季彤

国际口腔医学杂志 2020年1期
关键词:德吉上颌骨基因突变

何优雅 季彤

上海交通大学医学院附属第九人民医院•口腔医学院 口腔颌面-头颈肿瘤科,国家口腔疾病临床医学研究中心,上海市口腔医学重点实验室,上海市口腔医学研究所 上海 200011

成釉细胞瘤(ameloblastoma)是口腔颌面部常见的一种良性、生长缓慢、较少发生转移但具有局部侵袭性的牙源性上皮性肿瘤。成釉细胞瘤好发于下颌骨后部区域,少数发生于上颌骨,然而上颌骨成釉细胞瘤由于其特殊的解剖结构易于向邻近的重要区域扩散[1]。

保守的刮治术常伴随着高复发率,根治性切除术往往会导致严重的颌面部畸形和功能障碍[2]。由于这些限制因素,通过干预成釉细胞瘤分子病理相关的调控机制来进行靶向药物治疗的方式越来越受到研究者关注,比如一些分子标记物包括基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、表皮生长因子(epidermal growth fac-tor,EGF)、有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径中的BRAF基因等在成釉细胞瘤中均有异常表达。其中MMP-2活性抑制剂通过降低MMP-2活性来抑制成釉细胞瘤的局部侵袭能力[3]。抗EGF靶向治疗药物(如西妥昔单抗)在治疗复发性成釉细胞瘤方面取得良好疗效[4]。BRAF抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)能有效抑制BRAF-V600E突变的成釉细胞瘤细胞的增殖[5]。这些潜在的可干预的靶点,有望避免对颌骨的广泛切除和多次手术。

2014年,Sweeney等[6]通过转录组测序发现,39%的成釉细胞瘤中发生sonic hedgehog(SHH)信号通路中的SMO基因突变。SMO基因是除了BRAF基因之外另一种较常发生突变的基因,其高突变率使得SMO基因成为成釉细胞瘤分子病理研究领域中新的热点,SMO基因突变与成釉细胞瘤的关系受到研究者的关注。

1 SMO基因突变在成釉细胞瘤中的研究现状

SMO基因编码的SMO蛋白是SHH信号通路中重要的信号转换器。SHH信号通路中的SHH蛋白可以激活由PTCH1和SMO形成的膜受体复合物[7-9]。在无SHH信号的情况下,PTCH1抑制SMO活性,并抑制下游基因的表达;当有SHH信号时,SHH与PTCH1相结合,解除了对SMO的抑制作用,导致SMO磷酸化并改变空间构象,释放调节信号,激活下游锌指转录因子相关胶质瘤癌基因同源体家族(glioma-associated oncogene homoglog,GLI)及相应的靶基因,包括Gli1、PTCH1、Cyclin D1、c-Myc和Bcl2,从而调控细胞增殖、分化和凋亡[10-12]。

已有研究[13]表明,SHH信号通路与人类癌症的发生和发展密切相关,如在基底细胞癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤等肿瘤中SHH信号通路过度活化。近年来学者[14]还发现,多种牙源性肿瘤也存在SHH信号通路的异常表达,提示SHH信号通路与人类口腔肿瘤可能存在密切的联系。早在2002年,Heikinheimo等[15]利用基因芯片技术发现成釉细胞瘤中SHH基因的表达不足。Kumamoto等[10]在成釉细胞瘤的上皮和间充质成分中进一步检测到SHH、PTCH1、SMO和GLI1 mRNA的表达,提示SHH信号通路可能在成釉细胞瘤细胞增殖中发挥作用。

直到2014年,Sweeney等[6]通过对29例石蜡包埋的成釉细胞瘤标本进行测序,发现除了最常见的BRAF基因突变(46%),SMO基因也存在较高的突变率(39%)。MAPK信号通路中的基因突变在许多研究中被证实对成釉细胞瘤具有特异性,是成釉细胞瘤发病的重要驱动因素,而对SHH信号通路中的突变(尤其是SMO突变)在成釉细胞瘤发病中的作用存在一定的争议,好发于上颌骨,可能成为上颌骨成釉细胞瘤的标志,被认为是一种独立的致病机制或者是MAPK途径的继发突变。Sweeney等[6]的研究发现,SMO突变经常与MAPK途径中的RAS突变(37%)和FGFR2突变(32%)同时发生,仅16%的SMO突变在无任何途径突变的情况下独立发生。Brown等[5]还发现了其他几个较低频率突变的基因(包括CTNNB1、PIK3CA和SMARCB1)均与MAPK通路或SMO突变同时发生。虽然所有的突变均已在其他肿瘤中被证实,SMO突变与其的关系尚不清楚。Diniz等[16]的研究数据进一步论证了SMO突变只可能作为BRAF的继发突变,成为上颌骨成釉细胞瘤的标志证据不足。张旭东[17]的实验结果也显示SMO突变在上下颌骨发病率的差异无统计学意义。SMO基因突变可能与组织学类型有关,Sweeney等[6]观察到80%表现为丛状型的成釉细胞瘤为BRAF野生型、SMO突变型,其中SMO突变率为50%;Brown等[5]的研究未发现SMO突变与组织分型有明显相关性。虽然统计学上SMO的组织学分型与基因型没有显著关联,但通过两种独立的突变基因和不同的组织学分型来区分成釉细胞瘤,是成釉细胞瘤分子生物学研究领域的重要突破。

近年来的研究[18-19]显示SMO突变多发于上颌骨,Gültekin等[18]的数据证明SMO突变优先发生于老年患者(平均年龄为67岁)的上颌骨中,与下颌骨成釉细胞瘤相比,上颌骨成釉细胞瘤的总体预后更差,而且复发风险与突变状态之间有显著相关性,多基因突变的成釉细胞瘤复发率最高。而Brown等[5]和张旭东[17]均报道SMO突变倾向发生于年轻人。因此有人提出不同分子途径驱动的具有不同组织学类型和临床特征的成釉细胞瘤可能需要不同的治疗方法。

随着研究的增多,很多学者发现SMO基因突变的位点并不稳定和统一,Diniz等[16]对17例成釉细胞瘤标本进行测序,未检测到F412E突变;张旭东[17]对30例成釉细胞瘤标本测序,未发现L412F与W535L这两种形式的突变,具体原因尚不清楚,这对靶向治疗的特异性选择也增加了新的考虑因素。

2 SMO基因突变对成釉细胞瘤的临床意义

对成釉细胞瘤采用保守的刮治术后易复发,而采用根治性切除术往往会导致严重的颌面部畸形和功能障碍[2],发生于上颌骨的成釉细胞瘤由于其特殊的解剖结构易于侵犯邻近的重要组织结构,因此SMO基因突变的靶向治疗为成釉细胞瘤提供了潜在的新的个性化治疗方案,为肿瘤精准医疗的发展方向提供了新的思路。

DeVilliers等[20]首次使用微基因组学报道成釉细胞瘤的基因表达谱,发现SHH通路中的PTCH和SMO均有异常表达,认为SHH通路成分可能在成釉细胞瘤的发生中起重要作用,提供了潜在的治疗机会。Gurgel等[21]研究了牙源性角化囊性瘤和成釉细胞瘤中SHH信号通路基因的转录谱发现,PTCH1、SMO、Gli1、CCND1、Bcl2等基因是该通路的靶基因,过度表达可能导致SHH通路的组成性激活,在复发性牙源性角化囊性瘤中检测到较高的SMO表达,说明SMO可能与牙源性肿瘤频繁复发相关。因此在牙源性角化囊性瘤和成釉细胞瘤中阻断这些基因的表达是术前替代治疗的一个巨大机会。

目前,美国药品与食品监督管理局批准了3种针对SMO基因突变的靶向药物:维莫德吉(vismodegib)、索尼吉步(sonidegib)和三氧化二砷。其中,维莫德吉和索尼吉步是SMO抑制剂,三氧化二砷是GLI抑制剂。

维莫德吉和索尼吉步最早用于治疗基底细胞癌,三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病[22-23]。然而SMO突变的靶向治疗通常面临肿瘤耐药和不良反应的问题。作为单靶点治疗药物,已有多项研究发现维莫德吉在SMO突变的肿瘤治疗中发生耐药并出现较多的不良反应[24-26]。Sweeney等[6]证明了维莫德吉在治疗成釉细胞瘤的SMO突变体中无效,却发现三氧化二砷和KAAD-环巴胺对SMO突变体非常有效。

已经上市的三氧化二砷作为较安全的药物,对于治疗SHH信号通路相关的肿瘤有巨大的发展前景[23]。

KAAD-环多巴胺是天然存在的环巴胺的化学修饰衍生物,虽然环巴胺已在众多研究中显示了对肿瘤生长和增殖有明显的抑制作用,包括抑制黑素瘤、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌等[27],但是它存在许多不良反应,包括导致实验小鼠体重减轻、脱水和死亡,因此学者对其进行结构改造,合成了拥有较高效力和较低细胞毒性的KAAD-环多巴胺,有望克服目前SHH信号通路抑制剂不良反应大的问题[12]。

此外,处于临床试验阶段的新型SMO抑制剂已经有数种被证实可以治疗对维莫德吉耐药的肿瘤,包括Taladegib、NVP-LEQ506、MRT-92和TAK-441等,其中MRT-92可与SMO蛋白上多个位点相结合,增强SMO的靶向性和结合力,减少药物的不良反应和产生耐药的概率[28]。Sauk等[29]在综述中提到多种SHH抑制剂,很多处于临床研究中的SHH抑制剂在非手术治疗的成釉细胞瘤中被证明是有效的。

SMO作为一个极具潜力的实验性治疗靶点,如何进一步克服靶向药物的耐药性及减弱药物不良反应,需要在成釉细胞瘤中进行更多的临床研究。

随着成釉细胞瘤分子发病机制不断被挖掘,越来越多的相关通路和突变基因被证实在成釉细胞瘤的发生、发展中发挥重要作用。近年来SHH信号通路已成为分子治疗领域热门的靶标,与之相关的抑制剂也被大量报道和研究,其中SMO基因突变在许多研究中被证实与成釉细胞瘤的临床特征(如发病部位、组织学、年龄和预后等)有关。

目前尚不清楚SMO突变是否为MAPK通路的继发突变,但SMO突变与MAPK通路紧密的临床病理联系可以证明不能将SMO突变作为一种独立的致病机制。SMO突变好发于上颌骨成釉细胞瘤中,而上颌骨由于解剖位置的特殊性导致预后较差,SMO突变在成釉细胞瘤中具有较高的特异性,可能成为上颌骨成釉细胞瘤的诊断标志物。作为成釉细胞瘤中较常见的基因突变,体外实验数据和临床数据都提示在成釉细胞瘤的临床治疗中可以选择应用SMO抑制剂进行外科治疗之外的辅助治疗,从而减少临床复发率和转移率。

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