儿童圆锥角膜的治疗进展

张梦瑶，林 启，邵 毅

0引言

圆锥角膜是一种非炎症性、进行性，以角膜变薄为主要特征的疾病，可导致角膜生物力学弱化，其临床表现主要为角膜变薄和突出所造成的不规则散光和中、重度视力损害[1]。穿透性角膜移植术(PK)是目前治疗重度圆锥角膜的主要方法，而角膜交联术(CXL)自2003年初次被提出以来已在许多国家用于圆锥角膜的治疗，并于 2016 年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准用于治疗14岁以下进行性圆锥角膜患者。

1圆锥角膜的流行病学特点

1.1发病原因根据以往的研究，从1935年到1982年底，美国明尼苏达州共增长圆锥角膜患者64例，总体患病率为54.5人/10万人，与性别无明显关系[2]；俄罗斯乌拉尔地区患病率为1∶500000，其中属生态环境最差的车里雅宾患病率最高(1∶250000)，同时该研究表示年轻力壮的男子的患病率是妇女的3倍，且城市比农村居民患病率高5倍[3]；在印度中部农村地区进行的一项针对30岁及以上受试者的研究表明，该地区圆锥角膜患病率为2.3%±0.2%，并且该研究表示圆锥角膜发病与身高矮、教育水平低、近视屈光不正等因素有关；另有一项针对沙特阿拉伯385名儿童(主要为0～6岁)的研究显示圆锥角膜患病率为6.2%[4]。此外，根据既往关于圆锥角膜相关致病基因的报道，有学者认为13号染色体长臂的环状异常是导致圆锥角膜的重要遗传原因之一[5]。根据变态反应学说的相关文献表明，35%圆锥角膜患者常伴发春季角结膜炎、干热病、湿疹、哮喘等变态反应性疾病，86%患者有过敏反应史[6]。另有研究认为圆锥角膜与凡尔纳角膜结膜炎等疾病的发生有关[7]，也与持续性眼部摩擦和眼睑松弛等眼部环境因素有关[8]。唐氏综合征患者圆锥角膜患病率较高[9]，尽管目前并没有遗传学方面的定论，但某些遗传性疾病，如Leber先天性黑矇症[10]、二尖瓣脱垂[11]等均与圆锥角膜有遗传上的联系，有研究认为它们具有潜在的连锁基因[12]。

1.2临床诊断圆锥角膜患者表现为高度近视散光，视力逐渐下降，且具有“Axenfeld”征和“Munson”征。角膜地形图是公认的最有效的圆锥角膜诊断技术，可在临床症状不明显时进行确诊。有研究利用计算机辅助角膜地形监测仪(EyeSys)对角膜影像参数进行分析并提出：(1)角膜中央屈光力>46.00D；(2)同一病例双眼角膜中央屈光力的差值>1.00D；(3)I-S值>2.00D；(4)最大一环与最小一环屈光力的差值≥4.50D，以上若有两项或两项以上异常且呈进行性发展即可确诊为圆锥角膜。此外，角膜曲率计可较灵敏地通过Placido盘投影的细小不规则散光体现角膜局部扭曲来进行角膜屈光状态的检测，但该方法不能应用于角膜后表面的曲率测定。此外，Orbscan角膜地形图检测作为更先进的角膜形态检测技术可提供角膜前后表面屈光度及角膜厚度等信息，使检查更为全面化。在发病早期，圆锥角膜患者的角膜基质层会出现“圆锥角膜线”又称“Vogot”条纹，共聚焦显微镜下可观察到该条纹，临床上可用于更直接的组织学层面检查。除了上述检测手段之外，还有运算研究分析(operations research analyst，ORA)、超声生物测量仪等诊断方法，临床上应根据实际情况选择合适的检测手段，充分发挥各种检测仪器的优势以尽可能达到最好的检测结果。

2儿童圆锥角膜圆锥角膜在儿童患者中病情更严重，进展更快[13]，尤其是患有中央型圆锥角膜的儿童症状要比患有周围型圆锥角膜的儿童症状更明显[14]，但儿童圆锥角膜的患病情况目前还没有在文献中广泛报道。儿童和青少年患者中，有30%的患者处于圆锥角膜第四阶段，而成人仅8%[15]，并且高达88%儿童患者的角膜会在表现为圆锥角膜后的12mo内迅速发生超过2D以上的陡化[16]。此外，部分患者在圆锥角膜病情持续发展的8a中，有35%单侧圆锥角膜患者的健康眼无法预料何时最终也会发展成为圆锥角膜。上述结论在圆锥角膜研究的协同纵向评估中得到了证实，并作为10～20岁患者病情显著进展和发生角膜斑翳的预测指标[17]。尽管目前有关儿童圆锥角膜的文献报道数量有限，儿童患者的管理仍未标准化，但相信随着医疗技术的发展，通过探究新的治疗方法，儿童圆锥角膜的治疗将会有所突破。

3儿童圆锥角膜的治疗

3.1传统治疗方法针对圆锥角膜的治疗，有些患者选择表面角膜镜片术，应用该方法治疗轻度和中度圆锥角膜可减缓病情的进一步发展，即使不成功，也不会影响后续应用穿透性角膜移植术[18]的治疗效果。Robaei等[19]比较了穿透性角膜移植术和表面角膜镜片术治疗圆锥角膜的效果，虽然前者视力恢复优于后者，但对于某些特殊职业不希望行穿透性角膜移植术的患者可以采用表面角膜镜片术替代治疗。角膜基质环植入术适用于不能耐受配戴角膜接触镜和中央角膜清亮的患者，目前尚无文献报道植入基质环会加速圆锥角膜的进展[20]。值得注意的是，穿透性角膜移植术的排斥反应较强，导致移植风险增高，这也是其在儿童患者中预后较差的主要原因之一。

3.2传统CXL术目前，CXL已经成为进行性圆锥角膜患者的一种侵入性较小的治疗方案，与穿透性角膜移植术相比风险显著降低。CXL最初由Wollensak等[21]报道，通过组合核黄素滴剂和紫外线照射提高角膜拉伸强度。CXL在成人群体中已经有了较深入的研究，作为一种微创替代疗法来阻止圆锥角膜的进展，并且在一定程度上降低了圆锥角膜扩展所导致的严重程度。

3.2.1标准德累斯顿方案该方案是由Wollensak等[21]提出的第一个关于CXL的方案，也是目前美国唯一获得FDA批准的方案[22]。由于角膜上皮阻碍了核黄素到角膜基质中的完全渗透[23]，故标准方案要求局部麻醉角膜上皮中央9mm处进行机械清创术。每2min滴1滴0.1%核黄素溶液，持续30min，然后暴露在紫外线A段下照射(波长370±5nm，辐照度5.4J/cm2)，再每隔2min滴一次核黄素溶液，持续30min。

3.2.2加速方案该方案可以减少治疗时间，但保持总体辐照时间[24]和跨膜CXL[25]不变或增加，试图绕过角膜上皮通过修饰核黄素来增加其对角膜上皮的通透性。加速方案基于Bunsen-Roscoe光化学互易定律，该定律指出紫外光的光化学效应与所传递的能量总量呈正比，并且无论每个方案的相对辐照时间和强度如何，均应等同于等效总剂量。迄今为止，相关研究的结果仍存争议。动物研究发现，紫外线强度3mW/cm2照射30min与9mW/cm2照射10min是等效的，并且标准方案(3mW/cm2照射30min)和中度加速(10mW/cm2照射9min)治疗的生物力学反应相当[26]。然而，当使用更高的辐照度时，与未经治疗的角膜相比，由于氧气分子的转化和补充之间的不平衡，效果似乎有些下降[27]。在儿童人群中，有研究对紫外线强度为30mW/cm2照射3min、10mW/cm2照射9min、9mW/cm2照射10min的加速方案进行评估[28]，结果显示屈光效果和角膜曲率计量方面的改善是有效的。然而到目前为止，还没有研究将加速方案与标准方案在儿童患者中的疗效进行比较，且既往研究中采用标准方案治疗的随访时间均较短(≤3a)。

3.3改良CXL术

3.3.1经皮CXL经皮CXL安全性高并且可以减少术后不适。然而，对猪角膜和体外人角膜的研究表明，当角膜上皮保持完整时，核黄素在角膜基质中的渗透减少[29]。针对这种情况，研制出了改良核黄素—Ricrolin TE(意大利Sooft Italia SpA)，其添加了两种试剂即曲美酚和乙二胺四乙酸钠，可以更好地渗透角膜上皮，将改良后的核黄素引入经皮CXL手术可以使手术效果达到最大化。但即使进行了改良，能渗透到角膜基质的核黄素还是很少，临床效果也很有限[30]。CXL后第10～14d，进行光相干断层扫描可见角膜基质内出现一条折射光线，这条分界线代表了基质治疗的渗透性[31]。在经皮CXL中，这条线平均深度约在上皮下100nm处[32]，而上皮剥脱处理后则位于上皮下方320～340nm，这表明上皮细胞确实会降低CXL治疗进入角膜基质的渗透性。

3.3.2离子电渗疗法核黄素是一种低分子量和带负电荷的分子，提出的另一种经皮CXL治疗法是离子电渗疗法，在注入核黄素前施加小电流，以增强其渗透到角膜基质组织中。早期采用兔模型的研究表明，与上皮脱落CXL相比，离子电渗疗法对角膜基质的渗透有着良好的效果。体外研究表明，采用离子电渗疗法后角膜的生物力学变化与标准 CXL方案相似[33]。然而，与传统和加速CXL方案患者角膜基质内会出现折射光线的概率分别为93%和87%[34]相比，经离子电渗疗法治疗1mo后仅有47%成年患者会出现分界线，且研究表明儿童患者经离子电渗疗法治疗15～18mo后屈光和角膜测量结果稳定[35]。

3.3.3其他改良方法目前关于CXL的改良术较多。脉冲式CXL术采用紫外线A照射核黄素浸泡的角膜，促使氧气浓度迅速降低，停止照射时迅速恢复至原水平[36]。Sun等[37]发现，脉冲式CXL术后1a患者裸眼视力和最佳矫正视力均较术前明显提高。维替泊芬-激光CXL术使用维替泊芬作为光增敏剂，通过非热能激光照射，产生活性氧类，达到改变组织结构的操作手段。有学者将其应用于新生血管、脂质性角膜疾病等治疗中，取得了较好的效果[38]。Nakayasu等[39]应用维替泊芬处理后进行非热能激光照射，每次照射1min，照射5次，结果发现该疗法的效果与核黄素-紫外线CXL术接近，但其临床疗效及安全性尚待进一步研究证实。

4临床疗效

标准CXL可以成功阻止圆锥角膜的进展并降低成人的角膜曲率[22]。标准上皮剥离CXL德累斯顿方案治疗儿童和青少年进行性圆锥角膜与成人一样安全有效[40]。由于儿童和青少年圆锥角膜发病迅速且严重，多数专家建议诊断后立即进行治疗。标准上皮剥离CXL后，多数儿童患者在术后10a内需进行持续随访观察最陡角膜曲率[41]。研究发现，经皮CXL治疗在上皮移植术后9～12mo会出现效果不明显，甚至角膜形态衰退的情况[42]。由于上皮的完整性，经皮CXL的优势在于提供微创治疗，并且安全性更高。然而，鉴于其效果被减弱，经皮CXL可以用于早期或特定患者群体，如术后依从性可能较低的患有唐氏综合征和具有其他特殊因素的患者。儿童患者对CXL的反应似乎在角膜较薄(450nm)和中央圆锥处更为强烈[43]。术后3mo内可以观察到角膜开始陡峭，这是早期上皮重塑的结果[44]。在标准上皮剥离CXL术1～2a内，25%的患者情况稳定，超过60%的患者角膜陡峭程度会下降回落，在最陡曲率中表现为平均压扁了1.5D，而11%～20%的患者对角膜陡化治疗无效。2a后可观察到角膜扁平效应停止，3a后有20%～50%的患者角膜会恢复角膜陡化的进展，尽管最初有过改善，这表明CXL在儿童患者中的短暂疗效可能不足以完全永久地阻止疾病进展。圆锥中央以及周围位置和低于450nm的角膜最薄点被认为是CXL后圆锥角膜长期进展的影响因素[45]。经皮CXL被证明可以阻止80%圆锥角膜患者疾病的进展，可在一定程度上改善角膜曲率，并达到与德累斯顿标准方案疗效相当的程度，但经皮CXL会在术后9～12mo内出现角膜地形衰退。目前关于加速方案的研究很少，并且都只是针对少数患者。然而，与紫外线下曝光时间较短的方案相比，那些时间较长(9、10min)的方案在改善角膜曲率方面更有效[46]。

虽然CXL最大的作用是能阻止圆锥角膜的进展，但无论在圆锥角膜的哪个阶段都可以看到屈光改善。30%～60%未矫正视力或矫正视力的患者在标准德累斯顿方案术后2a能分别提高平均1～2和2～3行的视力[47]，69%的患者则是在术后4a。此外，角膜高阶像差也有显著降低，特别是总彗差和球差。但经角膜上皮CXL术后视力变化临床意义不大，采用加速CXL方案术后也有较小的屈光度变化，但若在紫外线下长时间(9～10min)暴露后，屈光度变化会更明显。

5安全性研究

虽然CXL治疗后微生物性角膜炎很少发生，但在儿童人群中标准CXL和加速CXL治疗后均出现关于过该病的报道[48]。有研究对532例圆锥角膜患者行加速CXL(1mW/cm2照射6min)后，其中7例患者发生微生物角膜炎[48]。所有报告病例角膜炎均发生在CXL后的第1～7d，并局部使用过氟喹诺酮类药物进行预防性治疗。微生物学报告表明致病菌包括金黄色葡萄球菌、烟曲霉菌、棘阿米巴、链孢菌、铜绿假单胞菌、单纯疱疹病毒等[49-50]。不同方案的CXL治疗后，约3%的患者可能出现暂时性角膜混浊，局部使用类固醇可以消退，尚无其他严重并发症的报告。此外，CXL术后的前6mo内，角膜最薄点厚度会暂时下降，1a后便可恢复到基线水平，在为期6a的随访中，无论是经皮CXL还是加速CXL，角膜内皮细胞数量均未受到影响[51]。

6总结

由于儿童圆锥角膜进展较快，所以应考虑在高度近视和散光或屈光参差的儿童中进行角膜地形图检查，尤其是那些矫正视力异常的儿童。此外，因为该病有遗传倾向，所以具有圆锥角膜家族史的儿童和被确诊儿童的亲属也应当考虑进行角膜地形图检查[52]。多数儿童患者发病迅速[53]，与传统方法—晚期行穿透角膜移植术相比，儿童圆锥角膜早期进行CXL治疗费用明显较高，所以治疗时应与患者父母仔细讨论是直接进行CXL还是暂时对病情进行密切监测。

CXL标准德累斯顿方案是一种安全有效的治疗儿童圆锥角膜的方法，但经皮CXL和加速方案在回归角膜曲率测定值方面尚未被证实是否与标椎方案相当。已有证据表明，CXL标准德累斯顿方案可以暂时有效阻止儿童患者的病情发展，甚至还能改善角膜曲率值。有研究发现，部分儿童患者CXL术后3a内圆锥角膜复发，但关于儿童术后圆锥角膜复发再治疗的疗效仍需进一步研究。因此，评估CXL对儿童患者的影响应提供至少5a的随访数据以充分明确该手术的长期疗效，并应在随访中密切监测恢复的早期迹象。此外，应就“儿童”一词所表示的年龄段达成更好的共识，以便比较研究结果，并需进一步研究以评估CXL的长期影响、重复治疗的可行性和有效性，以及备选方案的有效性。