多巴胺及其受体对形觉剥夺近视发展的影响

邓 宇，訾迎新，秦亚丽，刘自强，农璐琪，金 明

0引言

近视的在全球范围内均属于高发疾病，预计2050年全球近视人口将占总人口的52%[1]。我国小学生近视的发病率明显高于西方国家[2]。近视的发病原因复杂，危险因素众多，找出发病原因，提出控制近视发病和发展的有效手段，在近视的研究中至关重要[3]。在视网膜内，多巴胺(DA)是由位于内核层的多巴胺能无长突细胞(amacrine cells)和内网状细胞(interplexiform cells)分泌的神经递质[4]。1989年，Stone等[5]报道了在雏鸡形觉剥夺近视(FDM)模型中视网膜DA含量降低，同年在FDM恒河猴视网膜上又有了同样的发现[6]。之后相继在树鼬、豚鼠身上也发现了同样的变化。2008年，Rose等[7]提出光刺激能够产生DA，从而减缓近视发展的假说。Cohen等[8]、Li等[9]、Smith等[10]分别在鸡、豚鼠、恒河猴实验中证明，提高光照强度可以减缓近视的发展。Wang等[11]通过观察恒河猴FDM的发展，证明自然光照可以抑制近视的形成。Cohen等[12]通过对比不同光照强度下形觉剥夺雏鸡玻璃体腔DA浓度差异，证明近视的发生与受光照调控的DA分泌有关。目前，越来越多的研究表明眼球的发育与DA息息相关[13]。

1 DA的分泌及其影响因素

DA是视网膜中发现的主要儿茶酚胺，其由多巴胺能无长突细胞和内网状细胞合成并释放[14]。DA释放受光照强度影响较大，具有昼夜节律，白天释放量高，晚上释放量低[15]。光通过控制细胞耦合调节视网膜DA的昼夜节律，在不同时间注射DA受体拮抗剂将产生不同结果[16]。研究表明，高光照水平可以延缓FDM的发展[17]，这种作用是由无长突细胞活动驱动视网膜DA释放产生的[18]。光诱导DA释放的变化可能是增加户外活动时间能降低近视发病率的基础[7]。Cohen等[12]在形觉剥夺模型鸡的实验中发现形觉剥夺鸡屈光度数的发育与光照依赖性的DA分泌有关。Chen等[19]对FDM小鼠的研究发现，明亮光可增加一氧化氮(ON)通路中双极细胞多巴胺D1类受体活性，而其活性的增加降低了眼轴的生长及近视的发展，故认为明亮光抑制小鼠FDM发展的作用与刺激ON通路，增加多巴胺D1类受体的活性有关。而早先报道发现眼球的生长速度受ON通路的控制[20]。

2视网膜DA含量对FDM的影响

2.1视网膜DA含量增加对FDM的影响Jiang等[21]研究发现，葡萄糖酪氨酸酶依赖性多巴胺能系统参与豚鼠FDM的发展，增强葡萄糖酪氨酸酶活性可能会增强多巴胺能系统活性，减缓近视的发展。Luo等[22]发现FDM小鼠DA水平呈下降趋势。左旋多巴(L-DOPA)是DA前体，增加L-DOPA的含量可以促进DA的合成。Mao等[23]对FDM豚鼠腹腔注射L-DOPA，结果发现腹腔注射L-DOPA可抑制FDM的发展。在对白化豚鼠球周注射L-DOPA的实验中也得到同样的结果[24]。阿扑吗啡(APO)是一种多巴胺受体激动剂，其与视网膜内D2受体的亲和度是D1受体的22倍[25]。Dong等[26]对豚鼠结膜下注射APO发现其能抑制FDM的进展，另有研究在鸡[27]、猴[28]等动物模型上也有类似的发现。Yan等[13]对小鼠腹腔注射APO，同样观察到APO对FDM具有抑制作用，该研究还发现持续泵入DA对FDM无抑制效果。Huang等[29]对D1、D2类受体基因敲除小鼠玻璃体腔注射APO，结果发现D1类受体参与了APO对FDM的抑制过程，而D2类受体无特殊作用。此外，非选择性多巴胺受体激动剂2-氨基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘(2-amino-6，7-dihydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene，ADTN)也被证实对FDM有抑制作用[30]。Mao等[31]发现玻璃体腔注射胞磷胆碱可抑制豚鼠FDM的发展，并增加其视网膜的DA水平。

2.2视网膜DA含量减少对FDM的影响6-羟基多巴胺(6-OHDA)是一种非选择性多巴胺能神经元抑制剂，关于6-OHDA的研究较为复杂。研究发现，6-OHDA可以抑制FDM的形成[32]，这与DA可以抑制FDM发展的假说相矛盾[33]。推测可能与6-OHDA非选择性抑制儿茶酚胺能神经元有关[34]，也有学者认为DA的作用与视网膜DA浓度无关，而与DA分泌昼夜节律的振幅有关[35]。Wu等[36]对FDM和正常视觉鼠玻璃体腔注射6-OHDA，两组动物均观测到了眼轴变短、角膜屈光度变大的现象。

3 DA受体对FDM的影响

3.1 D2受体对FDM的影响目前研究发现，视网膜内存在两种DA受体，其中D1类受体包括D1、D5受体，D2类受体包括D2、D3、D4受体[37]。D1受体可以刺激细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的分泌，而D2受体可以抑制其合成[38]。大量实验证据表明，DA激动剂对FDM的抑制作用可以通过刺激D2受体介导[39]。Ward等[40]在树鼩FDM实验中发现，激动多巴胺D2受体通路可抑制FDM的发展，而D1受体通路对FDM的发展无明显改变。Stone等[41]关于D2受体拮抗的研究也得到了相似的结论。喹吡罗是一种特异性的D2受体激动剂。Nickla等[42]研究发现喹吡罗可抑制FDM的发展，而D1受体激动剂SKF-38393无明显作用。McCarthy等[43]对FDM模型鸡分别在光条件和暗条件下去遮盖3h，光组玻璃体内注射D1、D2类受体拮抗剂，暗组玻璃体内注射D1、D2受体激动剂，实验结果表明FDM模型鸡短时间内给予去剥夺，对FDM发展的抑制作用是通过增加D2受体活性实现的，但单独抑制D2受体活性对正常情况下动物眼部的发育无明显影响[44]。也有研究认为，D2受体激动剂在低剂量时可抑制FDM，在高剂量时可增强FDM的发展[32]。然而，也有研究结果与上述结论不符，Zhang等[37]对FDM花豚鼠的实验结果则表明D2受体活化具有增强FDM的作用；Huang等[44]通过对比D2受体基因敲除小鼠和正常小鼠玻璃体腔注射D2受体拮抗剂舒必利(sulpiride)后FDM程度的变化，证明D2受体激活产生的DA是促进小鼠FDM形成的主要原因。

3.2 D1受体对FDM的影响Zhang等[37]研究发现D1受体活化可抑制FDM的发展。Huang等[44]对D1受体、D2受体基因敲除小鼠腹腔注射APO，结果发现D2受体基因敲除小鼠和正常组鼠腹腔注射APO可明显减轻FDM的形成，认为多巴胺受体激动剂APO是通过D1受体活化对FDM产生抑制作用。

4总结

众多研究表明，增加视网膜DA含量可有效抑制FDM的发展，但其具体作用的方式、作用受体、影响因素仍需要进一步研究。多巴胺D2类受体激活可以抑制FDM的发展，D1类受体的作用尚不明确，但有关D1、D2类受体的作用仍存在争议，部分研究结果仍有分歧，产生这种分歧的原因可能与多巴胺受体激动剂/抑制剂复杂的药理作用有关，且尚缺乏不同物种D1、D2类受体在视网膜中分布特性的相关研究[45]。另有研究发现D1、D2类受体在视网膜上活动的平衡可能是影响眼部发育及FDM发展的重要因素[46]。因此，有关DA及其受体在近视发展中的作用仍需要进一步深入研究。