呼吸系统疾病并发抑郁症的分子机制研究进展

黄庆晖，胡锐宁 综述，袁 良 审校

(1.广州医科大学附属第一医院神经内科,广东广州 510000；2.呼吸疾病国家重点实验室，广东广州 510000；3.广东省南山医药创新研究院,广东广州 510000)

呼吸系统常见疾病如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌等，此类疾病多数病程长、病情复杂，从而容易并发焦虑、抑郁。尽管近年来，这方面的研究不断加深，尚缺乏概括总结，因此，非常有必要理清楚呼吸系统疾病并发抑郁的分子机制，本文将就此作以综述。

1 ARDS并发抑郁症及其分子机制

ARDS是以肺毛细血管通透性增强、双肺弥漫性炎症浸润为主要病理变化的一种危重疾病，其以氧合指数≤200 mm Hg和进行性低氧血症为特征，临床上主要表现为呼吸窘迫、肺功能严重下降和严重缺氧[1]。ARDS发病率高，且病死率随发病时间延长而增加，在美国每年约有20万例，病死率约为35%[2]。近年来，随着医学的进步，危重症患者的生存率逐年升高，但是患者在出院后普遍存在一些预后问题，尤其是ICU幸存的ARDS患者神经、心理变化和认知、记忆能力明显下降。一些研究表明，遭受过肺损伤(包括ARDS)与后期发生抑郁症密切相关[3]。此外，对ARDS患者的随访跟踪研究也发现其出院后1～2年内严重抑郁发生率为16%～23%[4]，且53%ARDS患者存在脑萎缩病变及神经认知功能障碍[5]。关于ARDS抑郁发生的细胞分子机制，目前主要有3类理论。

1.1炎性反应介导学说 炎性反应介导学说已成为最为主流的理论，该理论认为系统性炎性反应与ARDS并发抑郁密切相关，且C反应蛋白和肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β等炎症介质的水平与ARDS并发抑郁的严重程度有关，除了系统性炎症之外，血管炎症可能也发挥了重大作用。ARDS的发病不仅与机体促炎和抗炎平衡被打破有关，而且与复杂炎性细胞因子的级联活化相关，其中IL-6与 IL-8 是引发ARDS细胞因子风暴的关键炎性细胞因子。研究也发现在老年抑郁患者血清中的IL-1β和IL-6水平显著高于健康人[6-7]，这说明促炎因子水平的升高可能与老年ARDS并发抑郁症的病理生理有关。近期的一项研究报道，ARDS导致的抑郁样症状是通过影响嗜中性粒细胞和神经NADPH信号通路实现的[8-9]。因此，ARDS并发抑郁可能是由于刺激引起的炎性反应的级联放大效应，导致了神经炎症，造成神经功能损伤，最终引发了抑郁。

1.2神经内分泌功能障碍理论 神经内分泌功能异常，如胆碱能和肾上腺素能神经功能效应紊乱等，导致一些神经递质如5′羟色胺、多巴胺的分泌异常，进而神经元损伤，引发抑郁等精神障碍性疾病。

1.3酸中毒和电解质紊乱理论 酸中毒和电解质紊乱理论认为ARDS抑郁的发生主要是由脑缺氧和CO2潴留引起的。ARDS患者多数呼吸功能障碍、肺功能不全、换气不足，其肺泡PO2减低、PCO2增高，因而动脉血中的PCO2增高，pH降低，引起高碳酸血症和电解质紊乱等，进而造成起呼吸性酸中毒和CO2麻醉，使脑组织处于低氧状态，引起脑组织水肿。而脑组织水肿对中枢神经系统造成严重影响，导致抑郁等精神障碍的发生。

综上所述，ARDS抑郁的发生主要与系统性炎性反应、神经内分泌功能障碍、呼吸性酸中毒和电解质紊乱等的影响有关。

2 COPD并发抑郁症及其分子机制

COPD是一种可以预防和治疗的常见疾病，以持续气流受限为特征，通常是由于患者明显暴露于有毒颗粒或气体环境中引起的气道和/或肺泡的慢性炎症[10]，在临床上常表现为呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、胸闷等且反复发作[11]，一旦这些症状不能及时缓解，患者就会出现疼痛、害怕、焦虑及呼吸不畅导致的乏力等各种身体不适[12]，而且长期处于这种状态会诱发其他疾病，影响身体功能，使患者的生活质量不断下降[13]。

COPD患者肺功能改善后仍可不同程度地出现神经系统相关疾病，如抑郁和认知记忆功能减退等[14-15]，有学者报道，在75例 2级及以上COPD患者中，28%出现了抑郁(HADS量表诊断其评分≥8)，而另外有研究报道，在302例COPD 患者中(包括106例1级患者和 196 例2级及以上患者)，45%出现抑郁症状(HADS量表诊断其评分≥8)。关于COPD并发抑郁症的发生率，不同研究的差异比较大，大致在8%～80%，但一致认为COPD患者比同龄健康人群更容易患抑郁[16-17]。而且，吸烟或烟草烟雾暴露与大脑功能退化或更严重的抑郁症状密切相关。COPD患者出现抑郁后，可以引起自我封闭、与周围人群沟通减少、治疗依从性降低等一系列后果，致使病情反复发作和住院，而这又加重了COPD患者的焦虑抑郁情绪，形成一个恶性循环。关于COPD并发抑郁症的细胞分子机制，目前有以下3种理论。

2.1炎症细胞因子理论 炎症细胞因子理论认为COPD患者肺组织中的巨噬细胞产生大量IL-8、IL-6、TNF-α和花生四烯酸等炎性介质，其中TNF-α促进炎症细胞的游走和浸润，IL-8诱导炎症介质的大量释放，放大炎性反应，加重气道炎症，导致肺组织结构改变。此外，这些炎症介质可以随血液流动，并通过血脑屏障缺失的位点由特定载体蛋白主动转运透过血脑屏障进入脑内，或被动转运至脑实质内，然后与脑内的细胞因子或相应的受体相结合，影响了机体内分泌功能，进而引起全身炎症和神经炎症或神经递质分泌失调、神经功能受损和情绪调节失常，最终导致抑郁[18]。而且COPD患者的血液及肺泡灌洗液中IL-6水平明显升高，抑郁症患者血液中的IL-6水平也明显升高，研究也发现血清中IL-1β和IL-6水平均与COPD并发抑郁的严重程度呈正相关。也有研究认为，COPD并发抑郁症可能与吸烟或烟草烟雾暴露有关，因为吸烟的COPD患者出现抑郁的概率更高[19]，而且抑郁的个体大多有吸烟史。这可能是因为烟草中的尼古丁被吸入后激活机体内的尼古丁乙酰胆碱受体，其不仅直接引起气道和肺部炎症，也能够激活神经炎症，从而导致肺泡灌洗液和海马区都出现IL-1β和IL-18的异常表达[20]，进而引起一系列全身性炎性反应，最终导致COPD患者抑郁的发生和发展。最近的一项研究表明，在COPD患者的肺组织和重度抑郁症患者的单核细胞中均可检测到活化的NLRP3炎性小体(转录后的调节因子)表达[21]，其可显著诱导IL-1β和IL-18成熟，表明COPD并发抑郁症可能与NLRP3的激活有关。同时，海马区的IκB降解和核转录因子(NF)-κB p65磷酸化，可增强IL-1β和IL-18的转录，表明NF-κB炎症通路在COPD合并抑郁中也扮演着重要角色[22]。除此之外，也有一些研究认为炎症通路如Toll样受体(TLR)信号通路、NF-κB信号通路等炎症相关通路在COPD并发抑郁中具有关键作用。

2.2下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能障碍理论 HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，控制对生理、心理压力的反应和应激激素的合成。当刺激作用于机体时，刺激机体合成和释放促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素进入体循环，并通过血脑屏障进入大脑在中枢神经系统中发挥作用。健康人群的HPA轴具有明显的昼夜节律的特征，包括醒来时皮质醇增加和对一系列刺激做出反应[23-24]，一些研究发现，COPD患者的HPA轴活性降低，血清中皮质酮水平显著升高，过高的皮质醇/酮和抑郁的发生密切相关，进一步研究发现慢性注射皮质酮会导致啮齿类动物抑郁。成年人的抑郁和对压力的反应失调密切相关，这反映在HPA轴活性的增加上，在重度抑郁患者中，HPA轴有多种改变，包括促肾上腺皮质激素释放激素水平升高、ACTH和皮质醇升高、糖皮质激素敏感性降低等。

2.3其他理论 肿瘤相关抗原黏蛋白1(MUC1)是一种跨膜黏蛋白，其在急性气道和肺部感染中发挥重要的抗炎作用。据报道，KL-6(MUC1蛋白的一种亚型)水平在稳定的COPD患者的肺、血浆和痰中增加，并受到年龄和吸烟的影响[25]，而吸烟又是抑郁症发生的高危因素，因此，MUC1可能与COPD并发抑郁症有关。此外，也有理论认为 COPD 抑郁是由机体的氧化应激反应和免疫应答失调等介导的。

3 肺癌并发抑郁症及其分子机制

肺癌是临床上最为普遍的恶性肿瘤，全球每年约有140万人死于肺癌,随着空气质量的下降和吸烟人数的增多，30年来我国的肺癌病死率上升了 465%[26]，癌症病情复杂、进展迅速、转移率高，初期症状轻甚至以无症状为主，加上大众防癌意识淡薄，一旦确诊，多数已为晚期，治愈率极低，素有“谈癌色变”之说。肺癌疾病本身的严重性给很多患者造成了严重的心理负担。此外，癌症患者不仅要遭受躯体疼痛及放化疗带来的恶心、呕吐、疲乏、脱发和贫血等各种不良反应，还要承受昂贵的治疗费用所致的巨大经济压力，因此，常常会出现恐惧、无助、悲观、绝望等负性情绪。长期处于这种情绪压力下，会导致抑郁的发生。据国内报道，肺癌患者抑郁发生率为39%～55%。MUSTIAN等[27]研究显示，45%～59%的肺癌患者存在疼痛和躯体症状，其通过神经内分泌系统和免疫系统影响肿瘤的发展和转归，其中有三分之一的患者存在与心理因素密切相关的躯体症状。

肺癌并发抑郁症患者可表现出焦虑的心情(如绝望、偏执以及疑病性等神经症状)、恶劣的心境(如抑郁情绪、兴趣丧失、交流沟通障碍等)以及自主神经功能紊乱(以睡眠障碍为主)，这可能是器质性病变的直接影响，也可能是心理精神疾病的影响。对于肺癌抑郁的发病因素，相关研究已经取得了很大进展，但是肺癌抑郁的发病的细胞分子机制却没有统一的定论，总体来说，发病的细胞分子机制可以归为以下4类。

3.1炎性反应理论 该理论认为在肺癌抑郁的发生进展中，炎症介质起着重大的作用。研究发现[28]，肺癌并发抑郁患者血清炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α水平较健康人群升高，且抑郁的严重程度越高，这些炎症介质的水平就越高，证实了这些炎症介质参与了肺癌抑郁症的发生发展，并与肺癌并发抑郁症的严重程度密切相关。

3.2免疫应答理论 该理论认为机体的抗肿瘤免疫效应主要是以细胞免疫为主，其中T细胞是机体抗肿瘤免疫的中心，且辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的水平在一定程度上保持相对平衡以协调机体的免疫平衡，两者的比值能够作为抗肿瘤的免疫调节中的重要指标[29]。此外，T细胞亚群CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+细胞比值及自然杀伤细胞(NK细胞)与肿瘤的发生、进展、转移和预后也是密切相关。肿瘤患者的T细胞处于受抑制状态,表现为CD3、CD4细胞数量降低,CD8+细胞数量增多,CD4+/CD8+比值异常。由此可知，肺癌抑郁患者的机体免疫应答功能失调。有研究表明，与非抑郁、焦虑肺癌患者相比，抑郁与焦虑肺癌患者免疫力明显低于非焦虑、抑郁肺癌患者，它能够减轻机体对肿瘤的抵御作用还利于病情的进展，从而加重肺癌患者的抑郁情绪，形成恶性循环。

3.3神经源性因子理论 该理论认为肺癌刺激中枢神经系统，诱导一些神经源性因子如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元烯醇化酶(NSE)等的过量产生，导致神经元损伤，进而诱发抑郁。研究表明，肺癌患者的血清中NSE水平明显升高，且其水平与抑郁症的严重程度呈正相关[30]，而且抑郁症患者血清中 BDNF水平降低、NSE水平升高。因此，肺癌并发抑郁的机制可能与中枢神经系统中过量的BDNF和NSE等神经源性因子有关。

3.4其他理论 如自主神经调节紊乱理论，认为肺癌患者的机体调节能力降低，一些生理病理的改变超出其调节能力，给其他并发疾病创造了便利条件，如肺癌患者发生抑郁的概率远远高于健康人。脂类物质代谢紊乱、单胺类物质的过量分泌、各种促凝物质和血栓素的释放、心率改变和血压水平异常等，其结果是加重肺癌患者的躯体症状，从而导致其抑郁情绪加重。HPA轴和交感神经系统(SNS)功能紊乱理论认为肺癌患者血液中的炎症因子可导致HPA轴活性增强和SNS兴奋，产生过多的神经因子，从而影响不良情绪的产生，导致抑郁，而抑郁情绪能够通过HPA轴促进肺癌发生、发展。

4 总 结

呼吸系统主要的疾病，ARDS,COPD和肺癌等，它们并发抑郁的共同机制都是呼吸系统细胞类因子风暴和炎症级联反应，促炎因子与抗炎因子失衡等引起的神经系统炎症，表现为患者血液中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症介质的水平显著异常；5′羟色胺、多巴胺等神经递质的分泌紊乱。此外，ARDS并发抑郁的分子机制还与脑缺氧损伤和酸中毒及电解质紊乱密切相关。COPD并发抑郁的机制和HPA轴功能障碍是分不开的，HPA轴功能障碍引起ACTH和糖皮质激素等通过血脑屏障损伤神经组织。肺癌并发抑郁的机制主要是肺癌患者由于癌细胞的侵蚀，机体的免疫力低下，免疫应答严重失调，各脏器功能障碍等导致的自主神经调节紊乱、机体新陈代谢紊乱等综合因素。

呼吸系统疾病并发抑郁症的分子机制错综复杂，不同疾病涉及的分子机制不同，除本文提到的机制以外，还有氧化应激反应理论，机体内分泌功能障碍等理论。总之，人是一个有机整体，呼吸系统的疾病会影响神经系统、内分泌系统、消化系统等的功能，最终表现出来的是各个系统的综合症状，这就提示临床医生在纠正ARDS患者低氧血症、改善COPD患者呼吸和减轻肺癌患者疼痛等的同时，要关注由此诱发的抑郁等其他疾病及患者的心理健康问题，早期发现并干预神经系统功能的减退，从而帮助呼吸系统疾病患者降低并发抑郁症的可能性，提高生存质量。