肠道菌群和呼吸道感染关系的研究进展

范克新 孙腾飞 乔华

1秦皇岛市第一医院呼吸科066000;2秦皇岛市第一医院消化科066000通信作者:乔华,Email:qh1202@163.com

呼吸道感染 (respiratory tract infection,RTI)一直是威胁全球人类健康的重大问题,在医疗过程中花费巨大。肠道菌群对免疫反应的调控机制对RTI的发生发展起着至关重要的作用。人体消化道绝大多数细菌集中在结肠,标准体质量成年男性结肠携带细菌量约为3.9×1013(不确定度为24%,变异率为52%)[1]。生理状态下,它们保持着数量和种类的动态平衡[2]。微生物群对促进宿主的免疫、新陈代谢、能量平衡和神经发育等方面都起着重要的作用[3]。此外,肠道微生物群与消化道疾病、代谢性疾病、免疫疾病、精神疾病和肺部疾病密切相关。近期大量研究表明,肠道微生物群与各种RTI有关,包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感病毒和大肠杆菌等[4]。本文对肠道菌群与RTI之间关系的相关研究进展进行综述。

1 肠道菌群对RTI的影响

RTI的严重程度可从轻微感染到需要住院治疗,甚至导致死亡,造成这些差异的原因仍不清楚。虽然潜在的机制还不完全清楚,但最近的研究表明,肠道菌群可能影响RTI的异质性。无菌大鼠T 细胞功能低下,抗体分泌细胞减少,抗菌肽表达减少,加之缺乏微生物群,导致对流感病毒的应答减弱。为验证肠道微生物在RTI中的重要作用,Schuijt等[5]建立肠道微生物耗竭大鼠模型,然后经鼻感染肺炎链球菌。随后,给这些大鼠进行活体粪便移植。结果表明,与对照组相比,微生物耗竭组大鼠的细菌传播、炎症反应、死亡率和脏器损伤明显增加。进行粪便移植后,微生物耗竭大鼠感染肺炎链球菌后6 h 的肺细菌计数、IL-10、肿瘤坏死因子α均回归正常。同时,研究还发现,从肠道微生物耗竭大鼠骨髓中获得的中性粒细胞对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的杀灭能力较弱。Gauguet等[6]表明,胃肠道中没有分节丝状细菌 (segmented filamentous bacteria,SFB)的大鼠比有SFB 的大鼠有更高的细菌负荷、肺部炎症和死亡率。上述结果表明,肠道微生物是一种抗RTI的保护性介质。

肠道菌群也可能影响RTI的易感性。在美国,毛细支气管炎占婴儿住院治疗病因的18%。虽然呼吸道病毒无处不在,但易感性各不相同。为了研究这个问题,美国的一项多中心前瞻性研究[7]选择了40例毛细支气管炎住院婴儿和115名健康对照者。研究发现,根据优势菌群可将肠道菌群划分为不同的类型,其中多形杆状菌属优势型与支气管炎发生显著相关 (与肠杆菌/韦荣球菌属相比较,优势比为4.24)。尽管潜在的机制仍不完全清楚,但此项研究揭示了多形杆状菌属优势型肠道菌群对毛细支气管炎的易感性更高。这表明肠道菌群的种类可能与RTI的易感性有关。

2 肠道菌群通过免疫机制调节RTI

2.1 肠道菌群的免疫功能 在短时间内,可以在胃肠道中发现沉积在大鼠鼻腔中的液体、微粒,甚至微生物。事实上,在胃肠道中可以检测到只有2.5μl的进入鼻腔的接种物。因此,胃肠道最终会暴露在进入呼吸系统的任何病原体中。这提示胃肠道黏膜免疫系统可能充当了外来抗原的初始感受器,环境中的有机物可能启动免疫系统。肠道菌群是宿主防御系统中的积极参与者,支持黏膜免疫并潜在地调节系统免疫。不同的微生物在肠道和系统免疫中调节不同的免疫功能。比如SFB可以诱导肠道辅助性T 细胞17(T helper cell 17,Th17)的发育和循环中Th17细胞的增加,双歧杆菌可增加肠道短链脂肪酸 (short-chain fatty acids,SCFA)的产生。

2.2 肠道菌群调节RTI的免疫机制 肠道菌群通过调节几个关键途径来影响全身免疫反应,进而对RTI起到调节作用。相关机制包括:(1)T 细胞群的调节。肠道菌群对CD4+T 细胞、调节性T 细胞、Th1细胞、Th2细胞的发育至关重要。Th17细胞是CD4+T 细胞的一个亚群,当使用抗生素或处于无菌状态时,肠道Th17 细胞数量可明显减少[8],它在防御某些细胞外细菌和真菌方面起着关键作用。肠道微生物,尤其是SFB,可通过促进Th17 免疫途径,帮助机体清除肺部耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[6]。此外,Ichinohe等[9]还证明肠道菌群直接影响实验感染大鼠的病毒特异性CD4和CD8T 细胞亚群。(2)免疫反应中信号通路的调节。肠道菌群的感受器Toll样受体在控制免疫反应、塑造和维持肠道内环境平衡方面起着至关重要的作用[10]。Wu等[11]证明,被抗生素去除肠道菌群的大鼠对流感病毒的敏感性更高,Toll样受体7信号通路被阻断,从而降低了机体的免疫应答,破坏了某些T 淋巴细胞亚群的免疫活性,使流感病毒难以清除。Brown等[4]报道了肠道菌群 (梭状芽孢杆菌、卷曲乳杆菌、粪肠球菌和罗伊乳杆菌)通过IL-17调节粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号来增强对肺部感染的抵抗力。 (3)SCFA 的产生。肠道菌群产生的SCFA 是系统免疫的关键。SCFA,特别是丁酸盐,通过影响免疫细胞的迁移、黏附和细胞因子的表达,有效地减轻炎症;丁酸盐还通过维持肠道屏障来减轻炎症。(4)炎症反应的控制。肠道菌群具有多种减轻炎症的功能,例如对抗一些产炎症的细菌、防止炎症诱导因子在体内扩散等。Felix等[12]发现,在免疫受损的大鼠中,SFB 通过促进感染后中性粒细胞的碎裂来保护肺部。

3 肠道菌群失调对RTI的影响

位于特定部位的正常菌群的数量和比例的变化称为菌群失调,最常发生在肠道。此外,肠道菌群失调的特点是严重腹泻和肠道功能障碍。抗生素滥用引起的肠道菌群失调可能导致肠道潜在病原菌转移到口咽,可能导致下呼吸道感染,是引起RTI的一个重要因素。许多研究表明,肠道菌群失调后,宿主更容易受到肺部病毒感染。Grayson等[13]发现摄入不可吸收的抗生素链霉素可导致肠道微生物多样性明显降低,但对肺部微生物却无明显影响。然而,肠道菌群多样性减少之后,呼吸道病毒感染的死亡率明显增加。为探讨肠道菌群失调与流感病毒感染的关系,Wu等[14]将大鼠随机分为正常对照组、病毒感染组和甲硝唑治疗组。甲硝唑治疗组口服硫酸甲硝唑8 d,造成厌氧菌失衡,随之将所有大鼠感染流感病毒。结果显示,与病毒感染组相比,甲硝唑治疗组肺组织病理改变更为明显。这个研究表明,肠道厌氧菌的失衡会加重流感病毒造成的病理损害。区晓毅等[15]研究也表明,反复RTI儿童中肠道菌群失调率明显高于非反复感染组,由此提出诱发反复RTI的一个重要因素可能是肠道菌群失调。但目前肠道菌群失调对RTI影响的临床证据尚有限,且肠道菌群改变影响RTI的具体机制仍需要更多的临床研究证实。

在全球范围内,估计有1 000万结核病病例。然而,微生物在宿主防御结核分枝杆菌中的作用尚未完全阐明。为了解决这个问题,Khan等[16]证明了在感染结核分枝杆菌之前和之后使用抗生素来破坏肠道菌群可以显著增加肺部的细菌负荷,并促进其传播到肝脏和脾脏。给接受抗生素治疗的大鼠进行粪便移植可使肠道菌群得到恢复,同时可降低结核病的严重程度,并阻止其传播。这项研究最初揭示了抗生素诱导的肠道菌群的变化可以增加结核病的易感性,而结核病可以通过微生物移植来预防。

酗酒是细菌性肺炎的固有风险因素,酗酒者感染高毒力呼吸道病原体更常见,并可增加上述感染的死亡率。肠道菌群在宿主对抗细菌RTI的防御,尤其是肺炎克雷伯菌的感染中,起着重要的作用。长期饮酒会导致人和动物的大肠和小肠细菌失调和过度生长,为此,肺炎克雷伯菌感染在酗酒的肺炎患者中表现得尤为突出。Samuelson等[17]也报道了由酒精诱导的肠道菌群失调导致的肠道免疫应答能力的改变,可以增加宿主对酒精喂养动物的克雷伯菌肺炎的易感性。

4 RTI对肠道菌群的影响

大量研究表明,感染后大鼠肠道菌群发生明显变化。根据Groves等[18]的说法,在病毒感染肺部后,可检测到大鼠肠道菌群中类杆菌数量的增加和菌群数量的减少。Deriu等[19]证明流感病毒通过一种依赖于肺部产生的Ⅰ型干扰素显著影响肠道菌群,Ⅰ型干扰素促进肠道内专性厌氧菌的减少和变形杆菌的增加,导致微环境失调。此外,研究还表明,肺诱导的Ⅰ型干扰素在沙门菌诱导的结肠炎过程中阻碍了肠道的抗菌和炎症反应,进一步促进了全身传播和沙门菌在肠道的定植。与此同时,最近的一项研究报告表明,大鼠肠道菌群可随着结核分枝杆菌的感染而发生显著变化[20],而且这种变化的特点是多样性的丧失,其中以梭状芽胞杆菌和类杆菌属成员的减少最为明显。此外,肠道菌群对抵抗真菌病原体至关重要。Samuelson等[21]还证实,肺孢子菌显著改变了肠道菌群对外源性物质的代谢、能量、碳水化合物和信号转导途径的潜在功能。Qin等[22]研究发现,H7N9感染者肠道益生菌数量减少而致病菌数量增加,从而诱发肠道损伤及黏膜免疫功能失调。Xu等[23]研究发现,SARS-Co V-2感染且合并有消化道症状的患者存在肠道菌群失调,即双歧杆菌等益生菌数量明显减少,给予补充肠道调节剂后可明显改善消化道症状,并减少细菌移位和继发感染。

5 益生菌对RTI的作用

益生菌不仅能提高肠道免疫力,而且能广泛影响免疫状态,抵抗感染。越来越多的证据支持益生菌在食品和营养补充剂中的应用,可作为避免RTI的一种措施。机械通气是对呼吸衰竭和危重病患者的决定性治疗。总的来说,呼吸机相关性肺炎的病死率为25%～50%,在少数病例中,病死率可能上升到70%[24]。一项对146例呼吸机相关性肺炎高危患者进行的安慰剂对照、双盲、随机和前瞻性试验[25]证明,与安慰剂组相比,益生菌的应用降低了微生物学证实的呼吸机相关性肺炎的发病率。而且可以使其发生明显延迟。此外,Madan等[26]证明了微生物在肠道菌群的定植预示着它们在呼吸道的出现,呼吸和肠道微生物之间有很大的重叠。与此同时,他们发现肠道菌群对呼吸营养的发展至关重要。因此,靶向饮食或益生菌的治疗策略能够有效改变肺部微生物群的定植,从而减轻肺损伤,提高治疗效果。

6 结论

肠道菌群可通过调节免疫系统作用于肠道,进而影响RTI的发生发展。此外,RTI还可引起肠道微生态的改变。RTI的症状和严重程度有很大的个体差异,这可能涉及肠道菌群组成的不同,这也可能是解释个体免疫力差异的一个重要原因。未来还需要更多的临床以及实验室研究证实肠道菌群的何种改变促进了RTI的发生发展,以及通过补充益生菌或者粪便移植等方式阻断这种改变是否可预防RTI的发生以及减轻RTI的严重程度。

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