呼吸道病毒感染与慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究进展

李征途 王熙栋 邓秋雪 魏薪光 李劲创 林泽强 叶枫

1广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心510120;2广州医科大学第一临床医学院511436

COPD是一种严重危害人类健康的常见病、多发病[1-2]。我国2018年最新的流行病学的数据显示,目前中国成人中患有COPD的总人数已经超过1亿[3],COPD已经成为我国重大的呼吸道慢性病。另外,慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素[4]。触发和促进AECOPD发生和发展的最常见因素是呼吸道感染[5],约78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染的依据。现已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染能诱发AECOPD的发生,几乎50% AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染,2019 GOLD指南[1]和我国 《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》[6]明确指出呼吸道病毒感染是AECOPD的主要触发因素。因此,呼吸道病毒感染在AECOPD的发生和发展过程中占有重要的地位。关于呼吸道病毒感染与AECOPD的发生和发展的相关性研究虽有可喜的进展,但也存在一些缺陷。现将近年来关于呼吸道病毒感染和AECOPD发生和发展的相关研究进展综述,为后续研究方向的制定提供参考依据。

1 呼吸道病毒感染与AECOPD发生的相关性

AECOPD最常见的诱因是呼吸道感染[7],约78%的AECOPD与病毒或细菌感染有关。关于呼吸道病毒感染和AECOPD,有报道显示病毒感染是AECOPD的重要因素[8],且近50%的AECOPD患者伴有上呼吸道病毒感染。进一步的研究也表明呼吸道病毒感染是AECOPD的主要触发因素,患者自主的 “感冒”症状是AECOPD发生的信号[9],与AECOPD发生相关的呼吸道病毒被分为两大类,常见病毒(如鼻病毒、流感病毒及呼吸道合胞病毒[10])和少见病毒(如副流感病毒、冠状病毒和腺病毒[11])。其他因素(如细菌感染与环境污染)参与AECOPD的发病可能与病毒感染出现的交叉效应有关[4]。其中比较明显的是细菌感染。目前的研究认为,病毒和细菌混合感染的人数显著增加[12]。病毒和细菌的混合感染不一定是同时发生,可能是病毒感染后1周继发细菌感染[13-14],也可能是发生于病毒转阴后[15],如早期无细菌感染的鼻病毒阳性的AECOPD患者中,73%的患者14 d后可分离出细菌[16];鼻病毒感染能削弱宿主呼吸道抗菌防御功能,导致细菌负荷增加,当细菌负荷达到一定程度时即可发生感染[17];鼻病毒感染导致COPD患者气道菌群改变,并参与继发的细菌感染[18];流感病毒能增加继发金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌感染的风险[19]。病毒感染后造成气道上皮损害,易继发细菌感染,导致AECOPD频繁发作,呼吸困难等症状明显加重,恢复期延长[20]。因此,2019 GOLD指南[1]和我国 《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》[6]中明确指出呼吸道病毒感染是AECOPD的主要触发因素。

但关于此观点,也有其他研究者曾经提出过不同的意见,他们认为AECOPD与细菌的感染,以及嗜酸粒细胞浸润相关,而与呼吸道病毒感染无直接的相关性[21-22]。在急性加重期,一些COPD患者表现出痰液中嗜酸粒细胞的数量增加,和气道阻塞与激活的嗜酸粒细胞[23]比例的增加有关。这预示用皮质类固醇治疗[24]有可能改善第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)。

呼吸道病毒感染虽然被认为是AECOPD的主要触发因素,但也有研究持相反的意见。因此,关于其观点仍需要更多的研究探讨证实。此外,基本目前呼吸道病毒感染与AECOPD的发生相关的研究中仍有些问题未能解说清楚。(1)目前关于呼吸道病毒感染与AECOPD的相关性研究,仅限于比较急性加重期和稳定期病毒的种类和分布的变化水平[10],但缺乏病毒滴度的变化与病情进程的相关性分析,笔者认为此未能充分的证实呼吸道病毒感染与AECOPD发生具有直接的相关性。在其他的研究中,已经证实全病程多时点的呼吸道病毒滴度的监测方法可以用于分析病毒感染与疾病发生和发展的相关性[25]。另外,虽然目前也有研究通过将呼吸道病毒感染和宿主的免疫反应联合起来,证实呼吸道病毒的感染与AECOPD的相关性[26],但仍缺乏更多的证据证实该观点。(2)对于与AECOPD发生相关的呼吸道病毒,既往的研究往往关注的是RNA病毒[10-11],但却忽略了DNA病毒。笔者在前期的研究中,发现AECOPD患者中DNA病毒的检测率也较高,但目前关于该领域的研究仍比较缺乏。因此,关于呼吸道DNA病毒在AECOPD发生和发展中的作用和意义也值得关注,并需要更多的研究结果去证实。(3)由于呼吸道病毒感染的种类和流行都具有明显的季节性,因此季节性对AECOPD的特征的影响也值得关注,但关于此领域的观点目前也尚未完全清晰。有研究者通过计算机模型分析表明,AECOPD的病因具有很强的季节性,病原体的季节性分布与季节性流行相对应。例如,AECOPD病毒感染的季节性分为高季节性(10月至3月)和低季节性(4月至9月)[12]。另外,在上海进行的一项研究表明,AECOPD患者的呼吸道病毒谱的分布具有季节性特征,同时该研究还对病原体进行了分析,发现检出率最高的病毒是流感病毒,其次是鼻病毒[27],与其他文献报道的最高检出率为鼻病毒有出入[10]。因此,目前只能证实呼吸道病毒感染与AECOPD的发生具有季节性,但未能分析出不同地区,不同季节的流行态势等,需要后续更多的研究去探索。

2 呼吸道病毒感染对AECOPD患者肺功能的影响

此处描述呼吸道病毒感染对AECOPD疾病影响,采用的指标为肺功能。因为,肺功能是AECOPD病情的重要监测指标[1]。目前关于呼吸道病毒感染与AECOPD发展相关的研究较少。有研究表明,与单纯细菌感染相比,病毒感染和细菌感染的结合能导致肺功能恶化,使需要的住院时间更长,病死率更高[5]。另外,有研究发现存在感染因素的AECOPD患者(29.7%为细菌感染,23.4%为病毒感染,25%为病毒和细菌混合感染),较无感染因素的患者住院时间更长,肺功能有更明显的损害(FEV1、FEV1占预计值百分比及FEV1/FVC)[28]。另外,有些研究者参照GOLD的肺功能标准,将COPD患者分为不同的组别(Ⅰ～Ⅳ级),并发现不同组别的病毒检测率不同,其中随着肺功能的恶化,病毒检测率增高(Ⅳ级最高)[29]。上述研究只初步发现病毒感染可能导致AECOPD患者肺功能存在更大的损害,但未证实呼吸道病毒感染能直接损害AECOPD的肺功能,促进疾病的恶化。目前的研究进展初步表明呼吸道病毒感染能加剧AECOPD患者的肺功能恶化,促进疾病的进展,但仍缺乏严格的临床随机对照试验的结果证实。

3 呼吸道病毒感染诱发AECOPD相关生物指标物的探索

呼吸道病毒的检测可以作为诊断的主要手段,但目前仍有更多的研究者关心血清中的生物标志物,用于诊断AECOPD发生和发展过程中呼吸道病毒感染。早期的研究中,已经证实降钙素原和C反应蛋白不能用于区分AECOPD的细菌和病毒感染[30]。由于普通炎性标志物会存在特异性和灵敏度的差异,因此近几年国内外对标志物的研究主要集中于与病毒感染相关的细胞因子,有研究发现,γ-干扰素-诱导蛋白10(interferon-γ-inducibleprotein 10,IP-10)的表达在人鼻病毒阳性的AECOPD患者中明显增高,并且其与痰液中人鼻病毒的病毒载量呈正相关性,研究者认为血清IP-10可作为病毒诱导AECOPD的一种新的生物标志物[31]。也有研究者较为系统的针对γ-干扰素、IL-17A、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IP-10和肿瘤坏死因子α进行了研究,发现血清IP-10和γ-干扰素在呼吸道病毒感染引起的AECOPD中显著升高,说明IP-10与γ-干扰素有潜在的生物标志物价值[27]。但现阶段的研究中这些细胞因子仅被证实在AECOPD的发生和发展过程中表达升高,但缺乏和AECOPD病情发展的相关性分析。因此,关于该生物标志物和呼吸道病毒感染在AECOPD中作用的直接相关性仍有待深入的研究。另外,也有研究者另辟蹊径,通过病毒感染诱发宿主信号通路变化的途径寻找新的生物标志物,Liu等[32]的研究发现在AECOPD中呼吸道合胞病毒的感染可导致Toll样受体3的表达增高,可为探索新的生物标志物提供参考思路。目前关于AECOPD中呼吸道病毒感染生物标志物的探索已经有所突破,但离临床应用仍有一定的距离,需要更多的研究探索。

4 抗病毒治疗在AECOPD治疗中的认识

尽管呼吸道病毒感染在AECOPD的发病过程中起关键作用,尤其是鼻病毒属,但目前2019 GOLD指南[1]和我国《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》[6]暂不推荐经验性应用抗病毒药物治疗AECOPD,原因在于临床研究发现除了神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)和金刚烷胺能够有效的治疗流行性感冒外,其他抗病毒药物均未证实有临床治疗效应,而且常常出现明显的不良反应和缺乏耐受性[18]。同时,目前没有任何抗病毒药物被批准用于治疗鼻病毒属感染,尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD[6]。虽然我国的学者在动物体内发现连花清瘟胶囊具有抑制COPD气道炎症的作用[33],但关于抗病毒药物在呼吸道病毒感染诱导的AECOPD中的疗效和作用机制尚未明确,仍缺乏深入的基础和循证医学的研究,尚未能形成系统的理论和体系。

另一方面,在2019年GOLD指南[1]中指出COPD中重度急性加重的患者推荐使用口服激素治疗,伴有血清或痰嗜酸细胞增多的AECOPD可能对全身激素的反应更好。但是目前关于激素治疗对病毒影响的研究表明,激素的治疗容易导致病毒排毒时间的延长,对病死率的降低无益[34]。目前尚未见关于AECOPD激素的治疗与病毒排毒和复制影响的报道,这可能作为后续研究的方向。

总之,目前认为呼吸道病毒感染是AECOPD发生的触发因素,但尚未证实呼吸道病毒感染与AECOPD疾病的发展呈正相关性。另外,前期研究中发现的生物标志物尚未能应用于临床,同时抗病毒治疗在AECOPD中的治疗仍存在较大的争议。因此,未来需要更多的研究去探索呼吸道病毒感染与AECOPD的发生和发展相关性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突