中性粒细胞/淋巴细胞比值在脓毒症中的研究进展

潘萌萌 宋维 廖明喻 韩铭欣 武免免 焦光宇

中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科,沈阳110004

脓毒症被认为是ICU住院和死亡的主要原因之一,它具有发病急、进展快、病死率高等临床特点[1]。根据2016年第三次国际脓毒症和脓毒症休克定义共识[2],Sepsis被定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍,随着人口老龄化、细菌耐药性等问题的出现,脓毒症的发病率逐年升高[3]。脓毒症患者早期通常无特异性表现,当得到临床确诊时往往病情已经出现恶化,耗费大量医疗资源的同时治疗效果不佳,患者的病死率较高,因此,对脓毒症患者进行早期诊断、准确评估病情、预测预后尤为重要。目前临床上存在的脓毒症传统评价指标包括生物标记物和评分系统两部分,生物标记物中主要有C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞计数(white blood cell count,WBC),既往研究发现其敏感度和特异度并不高[4],评分系统中主要包括急性生理学和慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分,他们因涉及指标较多,操作繁琐,造成实际应用受到限制。此外,虽然阳性微生物培养被认为是血液感染诊断的金标准,但因其耗时长,并且可能出现假阴性结果,因此对评估病情作用有限[5-6]。

中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)的研究始于20世纪90年代,它是指外周血中性粒细胞和淋巴细胞的比值,是由白细胞亚群衍生出的一个新型的炎症反应指标,反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞的动态平衡过程,从而体现出机体炎症反应与免疫状态之间此消彼长的相对关系[7]。1990年Ietomi[8]发现根据观察NLR的动态变化可以反映出癌症患者的临床状态,目前NLR已经作为一种简便有效的指标用于多种疾病的病情及预后评估[7],如多种恶性肿瘤、社区获得性肺炎、急性胰腺炎等[8-13]。国内外研究发现NLR较WBC等单一指标更能反映出全身炎症状态,近年来有国内外学者陆续发现NLR对于脓毒症的病情评估有较好的提示作用,现将其进行系统综述。

1 NLR在脓毒症中的诊断价值

中性粒细胞和淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分,机体发生炎症反应时最初可抵抗炎症入侵[14],但当发生脓毒症时,机体可以出现全身细胞因子趋化性反应,导致免疫系统的广泛激活和功能出现障碍,表现出外周血中性白细胞增多和淋巴细胞减少[15]。中性粒细胞是先天免疫系统中针对感染性损伤发生宿主防御的关键细胞成分,对微生物感染反应迅速并能显著增加体内细胞因子的数量,严重的和不受控制的先天免疫系统的激活可导致组织损伤,在脓毒症期间,中性粒细胞和内皮细胞之间形成强烈的粘连,导致中性粒细胞不能顺利迁移到感染部位[16],同时脓毒症期间释放的细菌产物和细胞因子也会延缓中性粒细胞的正常凋亡[17],最终导致外周血中性粒细胞明显升高。淋巴细胞被认为是适应性免疫系统的主要细胞系,脓毒症时由于部署的淋巴细胞进入炎症或感染部位而出现外周血中淋巴细胞数量减少,同时,脓毒症患者的淋巴细胞凋亡很明显[18-19],淋巴细胞减少是脓毒症诱导的免疫抑制的重要特征[15,20],总之,随着脓毒症的发展,NLR逐渐增大[21-23]。正常生理状态下,NLR介于5.5～8.4,其水平升高意味着中性粒细胞的升高和/或淋巴细胞的相对减少,前者反映炎性反应增加,后者反映免疫功能下降[24]。

Loonen等[25]在2014年通过收集140例患者的CRP、NLR、降钙素原等指标,分析得出NLR的ROC曲线下面积为0.770(95%CI：0.662～0.879),提出结论NLR可作为细菌性脓毒症的诊断指标。de Jager等[26]在746例患者中回顾性地评估了常规感染标志物预测急诊科成年患者疑似社区获得性菌血症的能力,统计发现NLR的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值最高(分别为77.2%、63.0%、67.6%和73.4%),得出NLR升高和淋巴细胞计数减少较CRP、外周血WBC等传统的生物标记物能更好的应用于预测细菌感染可能的结论。

2 NLR在脓毒症中的病情评估及预后价值

根据研究统计发现,NLR值可以预测脓毒症的病情严重程度及预后,NLR值往往越高提示脓毒症患者的病情更为严重,病死率更高,其预测效能要明显优于传统炎症指标CRP和WBC,效能几乎与降钙素原相当,且NLR的测量方法简单快捷、费用较低,更易被临床广泛接受。同时有研究者发现NLR与SOFA评分、APACHEⅡ评分有相关关系,从侧面也反映出了NLR可以较好的预测脓毒症的病情严重程度[3,26-28]。

有研究者发现,入院时NLR的测量值与脓毒症患者28 d死亡率有关,因此可以利用NLR将脓毒症患者按短期死亡风险准确的进行预后分层[28-30]。早在2001年Zahorec[27]报道了通过对感染性休克患者进行观察研究,发现若中性粒细胞持续增多和淋巴细胞持续减少超过1周,则这部分患者会出现严重的并发症,证实了NLR可以反映出炎症状态的严重程度。Dursun等[23]在2018年通过对125例患者进行分组研究,发现儿童脓毒症患者的NLR较高,且与降钙素原和CRP相关,提出通过对NLR的监测提醒临床医师注意脓毒症发生的可能性,并应及时启动或改变抗生素治疗方案。

3 NLR在脓毒症中的其他作用

NLR不仅可以帮助诊断及评估脓毒症患者病情,在不同类型肺炎患者的鉴别诊断上也具有潜在价值。邰文静[31]统计了支原体肺炎组和支气管肺炎组的NLR,发现在支原体肺炎患者中NLR与WBC呈正相关性,而在支气管肺炎组中则无相关性,提出支原体肺炎组的NLR升高可能为外周血中性粒细胞升高引起的,因此NLR可以帮助临床医师对上述疾病进行鉴别诊断。尤其等[32]研究发现NLR对细菌性肺炎患者与病毒性肺炎患者同样也可以行鉴别诊断,细菌性肺炎患者的NLR明显高于病毒性肺炎患者,细菌性肺炎诊断的NLR临界值为1.7,同时他们也发现了NLR升高对肺炎患者预测并发症的发生具有重要意义,肺炎合并胸腔积液的患者其NLR明显高于无并发症患者,NLR的临界值为2.7。有学者于2019年对入住ICU的222例脓毒症患者进行研究统计,最终Logistic回归分析得出NLR是脓毒性急性肾损伤的独立预测因子(OR=1.047,95%CI：1.005～1.091,P=0.026)[33]。

综上所述,随着Sepsis的病死率逐年增高,临床上现有的诊断评估标准已不能满足临床医师对脓毒症患者病情把握的要求,寻找更为简便快捷、效能高的生物标志物似乎已成为众多学者努力寻求的方向。NLR作为近些年发现的一种简便有效的生物标志物已逐步进入临床医师的视野中,相比于CRP、WBC等传统炎症指标,NLR有助于更加全面、细致地评估脓毒症等感染性疾病对患者机体系统损害的严重程度

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