1例头孢呋辛过敏的妊娠合并急性肾盂肾炎患者的抗感染方案选择▲

秦艳娥 蓝晓步 钟海利 王艳宁

(1 广西南宁市第一人民医院药学部，南宁市 530022，电子邮箱:qinyane1986@163.com；2 南昌大学第一附属医院药学部，江西省南昌市 330006)

急性肾盂肾炎是由肾盂黏膜和肾实质急性感染所导致的一种常见妊娠期并发症，在孕产妇中的发病率为0.5%～0.8%[1]，如未能及时、合理地治疗，可严重威胁母婴健康，可能导致母体绒毛膜羊膜炎、贫血甚至脓毒血症，以及胎儿低体重、早产甚至死产。妊娠期抗菌药物的选择既要达到治愈疾病的目的，又要在最大限度上减少对胎儿的影响。妊娠期急性肾盂肾炎患者合并有头孢呋辛过敏，抗感染药物的选择难度将大大增加。本文报告1例头孢呋辛过敏的妊娠合并急性肾盂肾炎患者的治疗，分析其抗感染方案的制订过程，并探讨此类患者更优的经验性抗感染方案，以及临床药师在方案制订中的作用。

1 病例资料

1.1 临床资料 患者女性，27岁，身高150 cm，体重67 kg。患者因停经36周、腰部痛1 d于2015年12月23日入院。患者于2015年12月22日上午无诱因地出现阴道血性分泌物，合并腰部胀痛，到当地医院就诊，考虑“先兆早产”。行尿常规检查提示透明度微浑，尿蛋白2+，白细胞3+；肾功能检查提示肌酐120.4 μmol/L，尿酸807 μmol/L；B超检查提示右肾结石伴左肾积水，考虑 “急性肾小球肾炎、急性肾盂肾炎？”。给予头孢呋辛抗感染治疗；随后(具体时间不详)孕妇出现皮肤瘙痒，全身大片风团，立即停用头孢呋辛并静脉推注地塞米松10 mg后，瘙痒症状缓解。12月23日至我院门诊就诊，拟“妊娠合并腰痛查因(先兆早产？急性肾盂肾炎？)”收入产科。患者既往2岁时患脑膜炎后不能言语，生活部分自理。

入院查体：体温36.9℃，脉搏 93次/min，呼吸20次/min，血压128/77 mmHg。专科情况：宫高33 cm，腹围91 cm，头先露，浅入盆，偶有宫缩；胎心音136次/min，节律整齐；骨盆外测量25 cm-26 cm-20 cm-9 cm；肛查宫口未开，先露S-2.双肾区叩击痛。辅助检查：血常规提示白细胞计数11.36 ×109/L，中性粒细胞比例0.881，血红蛋白 86 g/L；泌尿系统B超提示双输尿管上段扩张并双肾积水，右肾多发结石。临床诊断：(1)妊娠合并腰痛查因(先兆早产？急性肾盂肾炎？)；(2)晚期妊娠，孕2产0，孕36周；(3)头位。

1.2 治疗过程 入院第2天(12月24日)行尿常规检查，提示透明度为微浑，白细胞3+，白细胞计数702个/μL；C反应蛋白3.34 mg/L；血清降钙素原3.64 ng/mL；肾功能提示肌酐128 μmol/L，尿素11.13 mmol/L，尿酸866 μmol/L。修正诊断为：妊娠合并急性肾盂肾炎。由于患者对头孢呋辛过敏，请临床药师会诊，讨论是否可再次使用青霉素或头孢菌素类抗菌药物治疗。临床药师建议在做好抢救准备和密切监测下，可行哌拉西林钠他唑巴坦皮试或头孢曲松皮试。主管医师采纳临床药师建议，但患者哌拉西林钠他唑巴坦和头孢曲松皮试均为阳性。再次请临床药师会诊，临床药师建议给予氨曲南(1g/次，每隔8 h使用1次)抗感染治疗。入院第4天(12月26日)，患者经阴道分娩一活男婴，产后2 h出血1 000 mL。12月26日中段尿培养结果显示大肠埃希菌(超广谱β -内酰胺酶阳性)感染，对阿米卡星、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南敏感，对氨曲南、头孢他啶、左氧氟沙星耐药。再次请临床药师会诊，临床药师建议根据药敏结果停用氨曲南，改用阿米卡星(0.2 g次，每隔12 h使用1次)抗感染治疗，用药期间暂停哺乳。随后根据会诊意见调整抗感染治疗方案，使用阿米卡星抗感染治疗7 d后(2016年1月4日)，患者无腰胀腰痛、腹胀、腹痛；血常规提示白细胞计数7.69 ×109/L，中性粒细胞比例0.716，血红蛋白88 g/L；C反应蛋白20 mg/L；尿常规提示透明度清，白细胞1+，白细胞计数 100个/μL；中段尿未培养出细菌。入院第14天(2016年1月5日)患者治愈出院。

2 讨 论

2.1 妊娠合并急性肾盂肾炎患者经验性抗感染治疗的药物选择 对于妊娠合并急性肾盂肾炎患者的抗菌药物选择，需同时考虑3个问题：一是能覆盖常见的病原菌；二是对胎儿的安全性；三是抗菌药物需有较高的血药浓度和尿药浓度，因为急性肾盂肾炎属于上尿路感染，容易合并血液感染[2-3]。妊娠合并急性肾盂肾炎常见的病原菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、产气肠杆菌等[1，4]，其中肠杆菌科细菌检出率大于70%[4-5]，检出率最高的为大肠埃希菌。本例患者诊断妊娠合并急性肾盂肾炎明确，结合以上分析，该患者最可能的致病菌为肠杆菌科细菌，大肠埃希菌的可能性最大。而该患者对青霉素类和头孢菌素类抗生素均过敏，除这两类药物外，可覆盖肠杆菌科细菌的药物还包括部分非典型β-内酰胺类(如氨曲南、碳青霉烯类)、磷霉素、呋喃妥因、喹诺酮类、氨基糖苷类、复方磺胺甲恶唑等[6]。虽然本例患者已处于孕晚期，但考虑到药物对胎儿的影响，仍然不推荐使用喹诺酮类和氨基糖苷类抗感染治疗[7-8]；考虑到复方磺胺甲恶唑和呋喃妥因可能引起新生儿溶血性贫血，因此不建议使用这两个药物抗感染治疗[9]。氨曲南、碳青霉烯类和磷霉素均可用于妊娠期患者[7-8]。氨曲南和碳青霉烯类均具有较高的血药浓度和尿药浓度，可用于急性肾盂肾炎的抗感染治疗[2-3]；而磷霉素抗菌谱较广，对尿路感染常见致病菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌均有抗菌作用，临床可用于轻中度尿路感染患者。因此，该患者可选用的抗菌药物为氨曲南、磷霉素和碳青霉烯类。

氨曲南是单环β-内酰胺类抗菌药物，与青霉素类和头孢类抗菌药物相比，氨曲南免疫原性较低[10]。Patriarca等[11]研究显示，45名对β-内酰胺类药物过敏或皮试IgE试验阳性患者，氨曲南皮试和肌肉注射均能耐受。Adkinson等[12]研究显示，氨曲南与青霉素抗体/头孢类的交叉过敏反应≤0.001%。因此，对于具有β-内酰胺类药物过敏反应的患者，对氨曲南一般均能耐受[10]。该患者对头孢呋辛过敏，头孢呋辛与氨曲南侧链不同，两者交叉过敏的可能性较小。因此，临床药师首先建议使用氨曲南抗感染治疗。然而，在本病例中，临床药师未充分考虑到患者可能是产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamase，ESBLs)肠杆菌科细菌感染，氨曲南可被ESBLs水解，产ESBLs大肠埃希菌对氨曲南的耐药率超过80%[13]。

肠杆菌科细菌最常见的耐药机制为产ESBLs。产ESBLs大肠埃希菌的典型特征是对青霉素类、头孢菌素类(1～4代)和氨曲南耐药，而对头霉素类、酶抑制剂合剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感。2016年中国细菌耐药监测网对细菌耐药性监测的结果显示，产ESBLs大肠埃希菌检出率>40%[14]。因此，对于妊娠合并急性肾盂肾炎的患者，需要评估患者是否有感染产ESBLs大肠埃希菌的风险。陈夏容等[15]研究结果显示，尿路梗阻性疾病≥3种、入院前3个月内使用抗菌药物、尿管留置史、贫血、使用第三代头孢菌素是社区产ESBLs大肠埃希菌所致泌尿系感染的独立危险因素。本例患者入院时血红蛋白为86 g/L，呈中度贫血，且伴右肾多发结石，因此应考虑产ESBLs大肠埃希菌的可能性大。对于该患者，笔者认为经验性抗感染治疗首选方案应为碳青霉烯类，次选方案为磷霉素联合氨曲南。碳青霉烯类抗菌药物是产ESBLs肠杆菌科细菌感染的首选用药[16]。碳青霉烯类抗菌药物属于β-内酰胺类抗菌药物，与青霉素类之间的交叉过敏反应率低[17]，但与头孢菌素交叉过敏的研究数据较少。有研究表明，头孢菌素与亚胺培南西司他丁的交叉过敏率约为2%，而与美罗培南约为1%[18]。Kula等[17]研究发现，12例既往有头孢菌素过敏的患者给予碳青霉烯类抗菌药物治疗后，2例患者出现非IgE介导的过敏反应，1例出现可能IgE介导的过敏反应。碳青霉烯类药物皮肤过敏试验尚不成熟，对于头孢菌素过敏患者使用碳青霉烯类药物，初始给药需缓慢静滴，密切观察，给药前做好抢救准备。该患者对头孢呋辛过敏，头孢曲松和哌拉西林他唑巴坦皮试阳性，可在做好抢救准备与密切观察下，缓慢静滴碳青霉烯类药物抗感染治疗。磷霉素的抗菌机制是干扰细菌细胞壁的合成，对革兰阳性和革兰阴性需氧菌具广谱抗菌作用。注射用磷霉素钠可用于治疗敏感菌所致的轻中度呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等。磷霉素对于产ESBLs的肠杆菌科细菌有良好的抗菌活性。研究显示，磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌的敏感率为76.4%～96.8%[13，19]。对于产ESBLs的大肠埃希菌，磷霉素氨丁三醇和氨曲南的体外联合药敏结果显示40.7%具有协同作用，55.6%具有相加作用[20]。因此，笔者认为磷霉素联合氨曲南可以作为本研究患者的次选抗感染方案。

2.2 头孢呋辛过敏患者的青霉素类或其他头孢菌素类抗菌药物的选择 过敏反应按照发生时间分为速发型过敏反应和迟发型过敏反应，而药物皮试只能预测速发型过敏反应。头孢类药物发生速发型过敏反应的抗原决定簇主要为7位的侧链R1，β内酰胺环及其裂解产物和3位的侧链R2少见；头孢菌素间的交叉过敏反应同样是由相同或相似的侧链引起，在头孢菌素降解过程中，保留较多结构的R1侧链成为交叉过敏反应的主要因素。当患者对一种头孢菌素过敏时，常可安全使用另一种不同R1侧链的头孢菌素[10，18，21]。虽然头孢类皮试符合率<30%，皮试液浓度和皮试方法未统一，但对于有头孢类过敏史患者，仍然推荐在使用另外一种头孢类药物时进行皮试[10]。

β-内酰胺类药物之间的交叉过敏反应不仅仅是可以通过β-内酰胺环，还可以通过侧链同源性。有学者认为，青霉素类药物与头孢类药物交叉过敏反应起主导作用的是相似的侧链，而不是β-内酰胺环[22-24]。一项纳入98例对头孢类药物过敏患者的研究结果显示，有2%的患者青霉素皮试阳性；具有相同侧链的头孢类使得与青霉素类的交叉过敏反应风险增加了3倍[18]。另有研究表明，一代头孢菌素(主要是头孢噻吩和头孢噻啶)与青霉素的交叉过敏比例达到10%，而二代和三代头孢菌素与青霉素的交叉过敏比例不足2%[10，24]。因此，有头孢类过敏史患者使用青霉素类药物时，须先行青霉素皮试。

本例患者对头孢呋辛过敏，主要表现为皮疹、风团，为迟发型过敏反应。由于头孢呋辛为二代头孢类药物，与青霉素类药物交叉过敏较少，且头孢呋辛与头孢曲松的R1侧链不同。因此，临床药师建议在做好抢救准备和密切监测下，可用头孢曲松或者哌拉西林他唑巴坦皮试，若皮试阴性，可使用其中一种药物抗感染治疗。但该患者处于妊娠期，且不能言语，因此在皮试过程中需要密切监测患者生命征，并行胎心监测，密切关注患者皮试部位的情况。而该患者头孢曲松和哌拉西林他唑巴坦皮试均为阳性，因此未采用这两种药物治疗。

2.3 临床药师在制定抗感染方案中的作用 抗菌药物的合理选用是妊娠合并急性肾盂肾炎患者治疗成功的重要环节之一。妊娠合并急性肾盂肾炎患者抗感染药物的选择恰当与否，直接关乎母婴健康。本例患者对头孢呋辛过敏，临床药师发挥专业优势，根据头孢类抗菌药物的过敏机制，青霉素类与头孢菌素类抗菌药物之间的交叉过敏反应原理及概率，急性肾盂肾炎常见致病菌及耐药性等专业知识，协助临床医师制定抗感染方案，促进临床合理用药。