血必净治疗脓毒症合并急性肾损伤的研究进展▲

刘远波 曾明昊 黄一洪

(广西岑溪市人民医院重症医学科，岑溪市 543200，电子邮箱：lyb9608@163.com)

【提要】 急性肾损伤是脓毒症患者常见的合并症，病死率较高，其致病机制复杂。血必净具有抗炎、改善凝血功能、改善血管内皮和调节免疫功能等作用，临床上将其用于脓毒症合并急性肾损伤的治疗，效果显著。本文就血必净治疗脓毒症合并急性肾损伤治疗的作用机制及效果进行综述。

脓毒症合并多器官功能衰竭是重症医学科的常见疾病，全球每年新增患者高达1 800万，且病死率较高[1]。脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)约占脓毒症患者的30%～50%，其病死率高达70%，且存活者亦有一定程度肾损伤[2]。目前临床上常针对性采用肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)进行治疗，但应用不当也有可能加重病情，所以需联合其他方法进行综合治疗。血必净是我国著名中西医结合专家王今达教授团队所研发的中药二类新药，其主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材提取制成，含有黄酮、单萜苷、生物碱、酚酸、苯肽等162种药用成分，具有抑制促炎因子释放、调节凝血系统改善微循环、稳定外周血淋巴细胞、拮抗内毒素等作用[3]。有研究显示，血必净联合RRT治疗脓毒症合并AKI的疗效优于单纯RRT治疗[4]。然而由于脓毒症合并AKI致病机制的复杂性及血必净成分的多样性，血必净治疗脓毒症合并AKI的作用机制一直尚未完全阐明。因此，本文就血必净治疗脓毒症合并AKI的作用机制及效果做一综述，以期为深入研究血必净治疗脓毒症合并AKI的机制提供线索。

1 血必净的抗炎作用

严重感染所致的人体促炎-抗炎系统严重失衡被认为是脓毒症合并AKI的关键机制[5]。在该病早期，白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及干扰素(interferon，IFN)-γ等促炎因子呈高表达，其中TNF-α可促进炎症因子和黏附因子的大量表达，同时也增强黏附因子与血管内皮的黏附作用，逐渐放大炎症作用，导致血管内皮损伤[6]。IFN-γ在诸多促炎因子中最早表达，其不仅诱导一氧化氮合成，级联调控下游炎症因子生成，还与内毒素共同调控IL-1转录翻译，而IL-1可协同TNF-α启动炎症反应[7-8]。高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)由单核/巨噬细胞及损伤的内皮细胞生成，是脓毒症合并AKI的晚期促炎因子，可导致血管内皮细胞功能失调，并介导缺血再灌注损伤[9]。脓毒症合并AKI时，诸多抗炎因子如IL-4、IL-10、IL-13及转化生长因子等表达均受到不同程度抑制，促炎因子表达明显强于抗炎因子，可进一步形成炎症瀑布，造成机体免疫功能严重失调，加剧肾脏损伤。

血必净中的红花、赤芍、川芎均有抗炎作用，研究发现，采用血必净治疗的脓毒症合并AKI患者的超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、TNF-α、IL-6水平均低于治疗前和RRT治疗者[10-11]。姜启栋等[12]研究表明，脓毒症合并AKI患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α水平与血必争呈剂量反应性降低。从以上临床研究中可知，血必净抗炎效果显著，其机制可能与核因子κB(nuclear factor kappaB， NF-κB)、一氧化氮和HMGB1介导的炎症信号通路有关。通过脓毒症动物模型研究发现，血必净中含有没食子酸酯、丹参素、原儿茶醛、红花黄色素A、红花苷、氧化芍药苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷和洋川芎内酯等9种潜在的抗炎成分，其中的红花黄色素A、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷和洋川芎内酯可显著地降低NF-κ B活性[13-14]。赤芍中的一些单萜苷类成分能够显著抑制一氧化氮的产生，减少炎症反应，并阻止一氧化氮引起的组织损伤[15]。Wang等[16]研究发现，血必净注射液可通过抑制HMGB1/晚期糖化终产物受体轴介导的促炎细胞因子分泌，改善脓毒症引起的肺损伤。由此看来，血必净可通过多条信号通路发挥其抗炎效果，但其具体的作用分子机制尚需深入研究。

2 血必净可改善凝血功能

凝血系统功能紊乱也是脓毒症合并AKI发生的重要机制之一。大量促炎因子表达可激活凝血因子VⅡ，触发内源性凝血，激活纤维蛋白酶原，导致肾小球毛细血管内纤维蛋白不断蓄积，严重阻碍肾小球的滤过作用[17]。脓毒症还可降低抗凝血酶Ⅲ浓度及纤维溶解蛋白酶活性，并减少内皮细胞血栓调节蛋白分泌，严重影响机体抗凝功能[18]。细胞微粒通过胞吐的方式从活化或凋亡的细胞质膜中生成，其膜上所含的组织因子和促凝因子可引发弥散性血管内凝血疾病，形成微循环血栓[19]。发生脓毒症时，炎症反应可诱导机体凝血功能异常，而凝血功能异常也能加重炎症反应，彼此协同作用，形成恶性循环。

研究证实，给予脓毒症合并AKI患者血必净联合RRT治疗可缩短凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和血浆凝血酶时间，提高纤维蛋白原水平，降低D-二聚体水平，且这些指标的变化与血必净治疗呈显著的时间-效应关系[11，20]。研究发现，红花黄色素可抑制血小板聚集，延迟血栓形成[20]。川芎中的阿魏酸亦可有效抑制血栓形成，其机制可能是阿魏酸可选择性地抑制血栓素合成酶活性，同时拮抗血栓素发挥作用，还通过抑制磷脂酶A2阻止花生四烯酸游离，进而阻断血栓素的生成；同时，阿魏酸还可抑制血小板聚集，提高红细胞变形能力，改善微循环，预防血栓形成[21]。此外，赤芍总苷能够明显延长凝血时间和活化部分凝血活酶时间，抑制血小板聚集及红细胞聚集指数，从而影响血栓生成。丹参活性成分的衍生物乙酞丹酚酸A亦可抑制血小板中诱聚性血栓素A2生成，诱导血管壁生成前列环素，发挥抗凝作用[22]。综上所述，血必净可改善机体凝血功能。

3 血必净可保护血管内皮

脓毒症时血管内皮细胞损伤、肾脏微循环障碍和肾动脉血流受限等多种因素均可导致肾组织缺血、缺氧，经治疗后肾灌注逐渐恢复，但也会伴随大量自由基生成，其可直接损伤血管内皮细胞[23-24]。内皮素1是血管收缩物质，脓毒症合并AKI时内皮素1水平显著升高[25-26]。脓毒症情况下机体内毒素水平迅速升高，内毒素诱导一氧化氮合酶生成内源性一氧化氮，细胞微粒亦可直接诱导肾血管内皮细胞生成一氧化氮，其可拮抗内皮素1的过表达，可缓解肾脏血管异常收缩[27-28]。基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)受刺激可活化分解细胞外基质，其具有增强毛细血管通透性的作用[25]。组织金属蛋白酶抑制物1(tissue inhibitor of metalloprotease 1，TIMP-1)可特异性结合MMP-9，从而缩小毛细血管通透性。脓毒症可破坏机体内皮素1/一氧化氮合酶和MMP-9/TIMP-1的表达平衡导致内皮系统受损，增加脓毒症的发病率及病死率[29]。血必净具有降低内毒素水平、改善微循环、保护血管内皮细胞等作用，研究表明，脓毒症合并AKI动物模型经血必净治疗后，一氧化氮合酶、内皮素1、MMP-9和TIMP-1的表达水平均显著降低[25]。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是调控血管通透性的关键因子。脓毒症时合并AKI时，炎症瀑布形成，严重损伤肾血管内皮，引起VEGF表达升高，并通过相关信号通路增大血管内皮间隙、增加血管通透性，导致大量组织液和胶体蛋白渗入组织间隙，损伤血管内皮细胞[30]。血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)由血管内皮生成，血管内皮损伤时，vWF迅速升高并与血小板及胶原纤维结合，促使血小板过度聚集，形成微循环障碍[31]。临床研究发现，脓毒症患者经血必净治疗后VEGF和vWF均显著下降，血管功能得到改善，提示血必净可保护血管内皮[26]。

4 血必净可恢复T淋巴细胞亚群表达

人体调节适应性免疫反应由T淋巴细胞介导，CD3+T淋巴细胞可以反映机体的总体免疫水平；CD4+T淋巴细胞在脓毒症时可通过免疫反应清除病原菌细胞和血液中细菌；CD8+T淋巴细胞可通过杀伤免疫细胞避免机体过度免疫反应；CD4+/CD8+可在一定程度上反映机体免疫水平[32]。脓毒症导致的炎症瀑布、大量自由基及钙离子超载均可诱导细胞凋亡，加剧肾急性损伤[33]。有研究表明，脓毒症患者28天内死亡患者外周血淋巴细胞凋亡率高于存活者，淋巴细胞凋亡增多及淋巴细胞计数减少都是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素[34]。还有研究表明，随着脓毒症合并AKI患者的病情进展，CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、 CD4+/ CD8+水平亦逐渐降低，而给予血必净治疗后，患者CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+水平显著升高，急性生理与慢性健康状况评分及TNF-α、hs-CRP显著降低，说明血必净可恢复淋巴细胞亚群，调节机体免疫功能[10，35]。

5 血必净可改善肾功能

脓毒症合并AKI时，内毒素作用、炎症瀑布、凝血功能紊乱、血管内皮损伤、免疫反应异常等均造成肾脏严重损害，尿素氮、肌酐、胱抑素C水平均明显升高，急性生理与慢性健康状况评分亦显著升高，经血必净治疗后，上述指标及评分水平均显著下降，说明血必净治疗可改善脓毒症合并AKI患者的肾损伤[11-12]。

6 小 结

脓毒症合并AKI发生涉及炎症反应、凝血功能异常、肾血管内皮细胞损伤、血流动力学改变、T淋巴细胞免疫反应异常等多种机制，传统治疗方案难以满足临床治疗需求。血必净治疗脓毒症合并AKI的疗效显著，但其作用机制涉可能与多种成份、多个靶点、多条通路的相互作用有关，其确切机制尚处在探索阶段，仍需进一步深入研究。