奥沙利铂联合雷替曲塞致中性粒细胞减少伴肝功能异常的病例1例分析

王莹

(贵航贵阳医院药剂科，贵州 贵阳 550009)

奥沙利铂(oxaliplantin,OXA)是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂、卡铂相比，具有水溶性高、毒副作用低，疗效可靠，与顺铂、卡铂无交叉耐药的特点[1]。在临床上广泛用于大肠癌、胃癌和胰腺癌的治疗[2-5]。雷替曲塞(raltitrexed,RTX)是新一代的胸苷酸合成酶抑制剂，与氟尿嘧啶相比，能更为特异地与胸苷酸合成酶结合，导致DNA断裂及细胞凋亡，同时还可长期停留在细胞内并发挥细胞毒作用，抑制肿瘤细胞DNA的合成[6-8]。两药的不良反应有不良反应有胃肠道反应(主要表现为恶心、呕吐和腹泻)、骨髓抑制反应、药物热、过敏反应、肝损伤及神经毒性反应[9-13]。本资料旨在通过对临床发现的1例OXA联合RTX致中性粒细胞减少伴肝功能异常病例的介绍及分析，加强临床医师与临床药师对该药不良反应的认识。

1 资料与方法

1.1一般资料 患者女，54岁，无药物、食物过敏史。3月前患者确诊为右半结肠低分化腺癌，给予右半结肠癌根治术。术后按疗程给予注射用奥沙利铂130 mg/m2联合雷替曲塞3 mg/m2化疗已3次，出院查肝功及血常规均正常。本次入院拟行第4次化疗，入院查白细胞4.4×109/L，中性粒细胞1.41×109/L；丙氨酸氨基转移酶(ALT)259 U/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)：158 U/L；余未见异常。

1.2方法 故予注射用还原型谷胱甘肽1 200 mg qd ivgtt保肝，注射用泮托拉唑40 mg qd ivgtt静滴抑酸护胃，重组人粒细胞刺激因子注射液150 μg qd ivgtt促白细胞生长，注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g q8h ivgtt预防感染。医师咨询临床药师患者肝功能异常可能原因及是否调整化疗药物剂量。临床药师查阅患者医嘱并进一步了解病情后回复医师继续保肝、促粒细胞生长，停用抗菌药物，不需调整化疗药物用量，医师表示采纳。入院第4天，复查血常规白细胞6.4×109/L，中性粒细胞3.78×109/L，肝功未复查。入院第6天经评估后予注射用奥沙利铂130 mg/m2联合雷替曲塞3 mg/m2静滴化疗，注射地塞米松注射液5 mg ivgtt及昂丹司琼注射液8 mg tid ivgtt化疗前中后止吐。入院第7天，复查血常规提示白细胞：7.6×109/L，中性粒细胞3.86×109/L；肝功能提示丙氨酸氨基转移酶301 U/L，门冬氨酸氨基转移酶：185 U/L。入院第8天，患者经治疗后中性粒细胞升高至3.82×109/L，完成第4次化疗，自动出院。

2 结果

患者入院时查血常规及肝功能提示中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophli count, ANC)减少及肝功能异常。经还原型谷胱甘肽保肝、重组人粒细胞刺激因子促粒细胞生长等治疗后，顺利完成第4次化疗自动出院。

3 讨 论

结合患者具体情况，考虑ANC减少可能原因如下：(1)化疗药物导致的骨髓抑制引起[11,14,15]，主要表现为白细胞首先出现降低，然后为血小板和血红蛋白，该患者ANC减少，血红蛋白正常，因此考虑患者目前ANC减少为OXA所致。(2)免疫性全血细胞减少[11,16]，由于患者红细胞、血小板未减少，故不考虑。中性粒细胞是人体固有免疫中主要的免疫细胞，是抵抗病原微生物的第一道防线[17]。中性粒细胞减少症(外周血ANC<2.0×109/L)是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，严重缺乏者将导致危及生命的感染和败血症[18]。其中根据中性粒细胞减少程度可分为轻度(ANC>2.0×109/L)、中度(ANC为0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(ANC<0.5×109/L)[19]。在使用OXA30 min内应加强监护患者体温、过敏反应及感觉异常，期间需注意监测患者血常规、肝功。在输液开始的30 min内应加强监护患者体温、过敏反应及感觉异常等。若患者出现口腔温度>38.3 ℃(腋温>38.1 ℃)或2 h内连续2次测量口腔温度>38 ℃(腋温>37.8 ℃)且ANC<0.5×109/L，或预计会<0.5×109/L，则可考虑患者存在发热性中性粒细胞减少(febrile neutrophli, FN)，一旦出现FN等严重不良反应，应立即停药，使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-simulating factor, G-CSF)进行治疗。对于非血液恶性肿瘤患者，如果出现严重的中性粒细胞缺乏(ANC<0.1×109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续>7 d，则可以使用抗生素进行预防[19]，具体方案可参考中国FN患者抗菌药物临床应用指南[20]。该患者白细胞正常，中性粒细胞1.41×109/L为轻度中性粒细胞减少，可予重组人粒细胞集落刺激因子5 μg/Kg(根据机构规定的体重限制，取整至最接近药瓶规格)，皮下或静滴，1次/d，直至中性粒细胞回升至2.0×109/L以上[19,21]。由于患者不满足中性粒细胞<0.1×109/L或预计中性粒细胞缺乏持续>7d，故不建议预防性使用抗生素[19,20]。

OXA及RTX常见的不良反应之一就是肝功能异常，常表现为ALT、AST水平升高，可能与氧化应激、活性氧产生过多、细胞内还原型谷胱甘肽(reduced glutathion, GSH)消耗等相关[12,22,23]。其代谢产生的烷化结合物作用于DNA形成链内交联，干扰了肝细胞的代谢，抑制了肝细胞内某些酶的活性，从而造成肝脏的损伤，还可能与药物在体内的蓄积有关[12,23-25]。根据1989年CIOMS确立的标准[27]，对于间歇性静脉使用的细胞毒性化疗药物导致肝损伤，急性期建议使用1～2种解毒护肝药物+抗炎护肝药物治疗，待血清生化指标稳定或好转，可改为抗炎护肝药+必须磷脂类药物等治疗。该患者为轻度的肝细胞型DILI，治疗上可予GSH1 500 mg-2 000 mg qd ivgtt连续4周[27-29]。因OXA主要经肾脏排泄，严重肝功能异常时，亦无须减量[27]，不调整其剂量。临床药师在本案例中，积极参与粒细胞减少、保肝及化疗药物剂量调整方面治疗方案的制定，积极与医师沟通，给出合理建议，在新型医生、护士、药师三方合作的医疗模式中起到了积极作用。