临床药师参与复方氨酚烷胺及左氧氟沙星致药源性肝衰竭药学实践1例

杜玉娟，杨宏昕通讯作者，孔令茹

1.内蒙古自治区人民医院药学处，内蒙古 呼和浩特 010010；2.鄂尔多斯市第二人民医院药剂科，内蒙古 鄂尔多斯017000

1 病例资料

患者，女，39岁，于2019年7月8日以“发热、乏力6天，四肢无力、呕吐4天，意识不清12小时”收住院。患者于6天前无明显诱因出现发热，未测量体温，自行口服复方氨酚烷胺片（1片，bid，po）2日后出现四肢无力，伴有呕吐症状，呕吐物为非喷射性胃内容物，就诊于呼和浩特市某私立医院，给予注射用泮托拉唑钠（40mg，qd，ivgtt）、注射用磷霉素钠（6g，qd，ivgtt）、盐酸左氧氟沙星注射液（400mg，qd，ivgtt）、盐酸甲氧氯普胺注射液（10mg，qd，im）治疗4天。7月6日肝功能检查示：天门冬氨酸转移酶(AST)43U/L、丙氨酸转移酶(ALT)51U/L、谷氨酰基转移酶(GGT)55U/L、碱性磷酸酶（ALP）72U/L、总胆红素(TBIL)11.2μmol/L、直接胆红素(DBIL)5.4μmol/L。7月8日凌晨4时患者突发出现意识不清，胡言乱语，有四肢抽搐，急诊查头颅CT：左侧内囊前支点低密度影；腹部CT：1.脂肪肝2.胆囊体积明显减小；肝功能示：AST888U/L、ALT2799U/L、GGT31U/L、ALP115U/L、TBIL127μmol/L、DBIL53μmol/L。转入重症医学科治疗。查体：嗜睡，全身皮肤黏膜黄染。7月8日复查肝功能示：AST567U/L、ALT2163.20U/L、GGT26U/L、ALP97.92U/L、TBIL113.9μmol/L、DBIL54.90μmol/L。入院诊断：1.意识障碍2.肝功能衰竭。7月9日免疫检查示：乙肝表面抗体、乙肝e抗体及乙肝核心抗体阳性；巨细胞病毒抗体IgG 220.5U/mL，11项呼吸道病毒抗体均阴性，EB病毒衣壳抗原抗体、EB病毒核抗原抗体阳性。7月15日免疫检查示：乙肝病毒DNA＜500IU/ml。7月17日患者主动出院，复查肝功能示：AST 89U/L、ALT 132U/L、GGT 54U/L、ALP 107.5U/L、TBIL 292μmol/L、DBIL 175.6μmol/L。患者既往体健。

2 分析讨论

2.1 患者肝损害的类型 患者入院后，其ALT≥3×正常值上限，且根据R值=（ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALP ULN）来计算，该患者R值大于5，其受损靶细胞的类型为肝细胞损伤型，该类型在DILI和DILF中最常见，约占50%[1-2]。

2.2 肝损害是否与药物有关 患者入院后免疫及病毒检查结果可排除病毒性肝炎。患者无饮酒史，可排除酒精性肝病。患者无持续发热、无游走性大关节炎及多形性红斑等，且AST和ALT数值激增，排除自身免疫性肝炎。腹部CT未见异常，可排除胆道疾病，同时患者近期无急性低血压或休克，可排除感染导致的肝损害。考虑患者既往有用药史，根据RUCAM评分系统[3]进行打分，结果为6分，即药物引起肝损害的因果关系为很可能。有研究表明[4]我国DILF最常见的前3类药物依次是中草药、抗结核药以及非甾体类抗炎药。药师对该患者入院前药品进行梳理，确定引起肝衰竭的可疑药物为复方氨酚烷胺片和盐酸左氧氟沙星注射液。

甲氧氯普胺的药品说明书及文献，未有相关说明或报道。磷霉素钠药品说明书提示：可使血清氨基转移酶一过性升高，但文献未有报道。该患者肝功能出现了衰竭，并非血清氨基转移酶一过性升高所能解释。泮托拉唑的药品说明书提示有肝细胞衰竭的不良反应，但其发生率为未知，同时文献中未有相关报道。

盐酸左氧氟沙星注射液的药品说明书提示有肝衰竭的不良反应。有报道[5]：39104例左氧氟沙星不良反应中，急性肝功能衰竭占到56例。目前推测可能机制有两种[6]：①药物直接的肝毒性，左氧氟沙星在体内代谢较少，主要以原型药由尿中排出，给药后48小时内，尿中原型药排出量约占给药量的87%，推测其肝毒性与药物在体内蓄积有关。②免疫相关。可能与机体对药物的特异质反应有关，与年龄、用药时长、性别无关。

复方氨酚烷胺片的主要成分为对乙酰氨基酚（Paracetarnol APAP）、金刚烷胺、人工牛黄、咖啡因以及马来酸氯苯那敏。说明书中未提及肝损害的不良反应。但查阅资料，APAP有肝损害的报道。在美国APAP却是导致50%左右急性肝衰竭发生的元凶[7]。其机制为：①约5%-9%的APAP在细胞色素P450酶的作用下进行肝脏生物转化，其代谢毒性产物造成了肝损害[8]。②线粒体功能障碍和氧化应激是APAP诱导的肝损伤发病机制中的关键步骤[9]。③APAP在线粒体内与蛋白质共价结合形成APAP蛋白加合物的能力是导致细胞死亡的关键[9]。④免疫相关：肝脏的非实质细胞和浸润性炎症细胞可能参与了肝损伤的发病机制[10]。

患者既往体健，此次出现肝衰竭判定为DILF，与复方氨酚烷胺及盐酸左氧氟沙星的叠加作用密切相关。二者在用药时应特别注意安全、合理的使用。