56例成人still病临床特征分析

杜文清，杜彦萍，池淑红

成人still病(AOSD)是一种病因不明的以高热、皮疹、关节痛和血白细胞增多为主要表现的全身性炎症性疾病。AOSD无特异性诊断方法，属于排他性疾病，故临床上误诊率及漏诊率较高[1]。本文回顾性地分析了近10年来宁夏医科大学总医院就诊的56例AOSD患者的临床资料，总结药物治疗经验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择宁夏医科大学总医院风湿免疫科、呼吸与危重症医学科、感染疾病科、急诊内科病房于2011年1月-2020年5月收治的AOSD患者56例，其中男性17例(30.36%)，女性39例(69.64%)，男女之比为1∶2.29；年龄16～72岁，平均(36.03±13.69)岁。所有患者符合1992年日本AOSD研究委员会提出的分类标准[2]。主要标准： ①体温>39 ℃并持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④白细胞增高>10×109/L(中性粒细胞>0.80)。次要标准：①咽痛；②淋巴结和(或)脾大；③肝功能异常；④类风湿因子阴性和抗核抗体阴性。排除感染性疾病、恶性肿瘤及其他风湿病。以上分类标准中符合5项或以上(其中主要指标符合2项或以上)者即可诊断为AOSD。

1.2 方法：观察患者血常规、肝功能、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血清铁蛋白(FER)、降钙素原(PCT)、抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、白介素6(IL-6)、血培养结果。

1.3 临床表现：56例患者中，55例(98.21%)发热，关节痛为最常见的临床症状，有48例(85.71%)，其次为皮疹45例(80.36%)、咽痛40例(71.43%)，皮疹伴有瘙痒者18例(32.14%)，肝损害患者有13例(23.21%)，33例患者伴有肌肉酸痛(58.93%)，31例患者淋巴结肿大(55.36%)；有21例(37.50%)患者在确诊AOSD时合并肺部感染；有12例患者伴有脾大、病毒感染；疾病进展过程中有2例患者继发巨噬细胞活化综合征(MAS)，见表1。

1.4 实验室结果

1.4.1 血常规：56例患者均行血常规检查，49例(87.50%)患者白细胞总数>10.0×109/L，平均值为(16.86±7.00)×109/L；41例(73.21%)患者中性粒细胞相对值>80%，平均值为(83.98±8.65)%。

1.4.2 ESR、CRP、FER检查：51例(91.07%)患者ESR增快，平均值为(62.61±33.73)mm/H；55例(98.21%)患者CRP升高，平均值为(101.38±62.76)mg/L；所有患者FER均升高，平均值为(1718.11±443.01)ng/mL。

表1 56例AOSD患者临床表现

1.4.3 肝功能检查：转氨酶升高患者大多数以丙氨酸氨基转移酶升高为主。

1.4.4 IL-6检测：22例患者行IL-6检测，17例(77.27%)患者IL-6升高，平均值为(46.59±69.00)pg/mL。

1.4.5 骨髓穿刺：45例患者行骨髓穿刺术，37例(82.22%)为感染骨髓象，其中1例可见噬血细胞。自身免疫相关指标常为阴性，其中41例(73.21%)ANA为阴性，100%患者RF阴性，均无自身免疫相关疾病，见表2。

表2 56例AOSD实验室结果

1.5 治疗与转归：本研究中22例患者使用非甾体抗炎药物，效果不明显，所有患者均使用激素治疗，其中25例使用甲泼尼龙40～160 mg静脉滴注，9例使用醋酸泼尼松20～60 mg口服，22例使用地塞米松5～20 mg静脉滴注。19例联合使用甲氨喋呤、9例联合使用硫酸羟氯喹、7例联合使用环孢素、1例联合使用环磷酰胺。大部分患者在使用上述治疗前使用广谱抗生素治疗，且治疗效果不佳。56例患者中死亡2例，其中1例合并MAS后死于重症感染。

45例(80.36%)患者经糖皮质激素治疗后体温高峰下降或未再发热，皮疹消退或无新发皮疹，关节、肌肉酸痛缓解，血常规中白细胞、中性粒细胞相对值、ESR、CRP下降，治疗好转后出院，并将激素调整为醋酸泼尼松口服。另有11例患者在大剂量糖皮质激素或激素冲击治疗后病情仍难以控制，体温高峰不降、皮疹反复，炎性指标、FER居高不降，或激素减量后病情反复，属于难治性AOSD，其中有3例患者联合使用人免疫球蛋白，9例使用托珠单抗(8 mg/kg)，使用托珠单抗的9例患者中有2例合并MAS，见表3。

表3 56例AOSD治疗方法及病情转归[n(%)]

2 讨论

AOSD首次由[3]Bywaters于1971年描述，发病率女性多于男性，多为中老年女性；林冰[4]在101例AOSD患者中，也发现女性多于男性，与本研究结果一致。本组患者主要表现为发热、皮疹、关节痛，其次为咽痛、肌肉酸痛、淋巴结肿大，与国内相关研究一致[5]。发热主要表现为弛张热，皮疹常与发热伴行，表现为热退疹消，部分患者皮疹伴有瘙痒，大部分患者伴有肌肉酸痛。56例患者中有13例合并肝损，其中有4例合并肝衰竭，病因尚不明确，可能与AOSD的变态反应导致的巨噬细胞活化和细胞因子产生有关[6]，也有学者认为可能与非甾体抗炎药与抗生素的使用有关[7]，但针对疾病本身，在病情急性期也会出现肝损，这不仅是诊断本病的次要标准，还是病情活动的指标[8]。本研究4例肝衰竭患者入院前肝功能正常，考虑急性重度肝损伤的原因可能主要与疾病高度活动有关。本组患者中有一半以上患者出现淋巴结肿大，多数患者淋巴结穿刺提示反应性增生，均未查见恶性细胞。AOSD属于排他性疾病，临床上需排除感染、肿瘤、自身免疫系统疾病。本研究56例患者中有21例合并肺部感染，12例合并病毒感染，多数为单纯疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染，部分为乙型副流感病毒感染，虽然有4例患者PCT升高，但所有患者血培养均为阴性，经积极广谱抗感染、抗病毒治疗后无效。因此，应综合其已有的临床表现及实验室检查做出早诊断、早治疗，降低误诊率。

AOSD缺乏特异性实验室指标，多通过血白细胞、中性粒细胞数量增多及炎性指标如ESR、超敏CRP、IL-6升高及血清铁蛋白升高来判断，多数研究表明血清铁蛋白指标对AOSD有一定诊断意义，且指标升高超过正常值5倍诊断特异性高[9]，本研究中所有患者血清铁蛋白均明显升高，有94.64%超过正常值5倍，可将血清铁蛋白作为AOSD诊断标准和判断疗效指标之一。若在治疗过程中血清铁蛋白居高不降，或持续上升，多提示预后不佳，具有预警作用。与既往研究一致[10]，本研究中绝大多数患者ESR、CRP、IL-6明显升高，缺乏特异性，不能作为诊断标准，但对辅助诊断及病情活动、预后判断提供了重要信息。

AOSD尚无标准治疗方案，目前主要有非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂[11]，非甾体抗炎药曾被推荐为AOSD初始治疗药物，但其应答率仅为 20%，仅用于轻症患者或与其他药物合用[12]。本研究中有39.29%患者使用非甾体抗炎药，但均与其他药物合用，效果不佳。糖皮质激素是目前治疗AOSD的主要药物，据报道有效率可达 76%～95%[13]，与本研究相符，其中反复高热的患者选用地塞米松，病情危重需要激素冲击者选用甲泼尼龙，出院时均调整为醋酸泼尼松。在免疫抑制剂的选用上，最常用的有甲氨蝶呤，其次包括环孢素、硫唑嘌呤、硫酸羟氯喹、环磷酰胺、来氟米特、他克莫司[14]等，本组患者中有19例合用甲氨蝶呤以减少激素剂量，其本身副作用也较少，另有7例患者选用环孢素，旨在血三系减低，或有MAS倾向时使用。

目前AOSD发病机制不明确，有研究表明IL-6可能参与了AOSD发病，并且参与了血清铁蛋白、CRP、白细胞水平的增高[15]，托珠单抗是一种人源化抗IL-6R抗体，与IL-6R的膜结合和可溶性结合，可作为治疗AOSD的有效生物制剂[16]，本研究中的11例难治性AOSD患者中有9例给予托珠单抗治疗后病情好转，但有2例患者合并MAS。MAS为AOSD严重并发症之一[17]，是巨噬细胞异常活化引起的以发热、血细胞减少、肝脾肿大、肝功能异常等为特征的急性全身性炎症综合征。本研究中有2例AOSD继发MAS，占同期研究56例AOSD患者的3.57%，比国外报道比例低[18]，考虑与研究病例数少有关。本组2例MAS均发生在AOSD复发阶段，也有文献报道AOSD稳定阶段也可继发MAS，由此可见，MAS可发生于AOSD任何阶段。MAS病情凶险、病死率高，应尽早识别，本组2例MAS患者中就有1例因重症肺部感染最终死亡。托珠单抗与MAS之间的机制尚不清楚，可能是因为细胞因子阻断后靶因子水平瞬间升高，从而导致AOSD或MAS恶化；另一个可能原因是在AOSD活动期，产生的细胞因子数量大量增加，仅抑制IL-6可能导致细胞因子风暴加剧[19]。但由于 AOSD 本身就可引起 MAS，所以很难将托珠单抗治疗导致的MAS与AOSD继发的MAS区别开来。