新型冠状病毒感染诱发ARDS机理与治疗策略浅析

魏娇娜 阎锡新

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科,石家庄050011

新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)最常见的并发症是ARDS。约有15%～31.7%的重症COVID-19 患者会在短时间内进展为ARDS,出现呼吸窘迫、难治性低氧血症、休克,甚至死亡[1-3]。在武汉初期救治的危重型COVID-19患者中ARDS 的发病率更高,约为67%[4]。发生ARDS后,患者病死率接近50%,而中重度ARDS病死率更是高达70%[5]。已完成的尸检和穿刺组织病理结果显示,严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)主要攻击人体肺脏,早期表现以弥漫性肺泡损伤,透明膜形成为主,渗出比较突出[6-7];随着病程进展,肺泡Ⅱ型上皮细胞增生,肺间质纤维化,到终末期可有不同程度的肺实变[8-9]。ARDS曾被称为湿肺、透明膜肺,表现为持续恶化的肺水肿,直至呼吸衰竭死亡。所以了解COVID-19肺水肿形成的机理有助于及早采取针对性策略,降低重症患者的病死率。

ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿[10]。已有证据证明血管紧张素转化酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)在肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等多部位表达[11]。病理结果也显示支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒[9]。一方面,SARS-Co V-2 通过飞沫传播,到达肺泡后与肺泡上皮和肺泡毛细血管上的ACE2结合,导致肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤和肺血管内皮通透性增加,大量富含蛋白质的液体聚集在肺泡腔和肺间质,使肺泡呼吸面积减少、弥散膜厚度增加,阻碍肺泡与血液之间的气体交换,导致氧合障碍,功能性分流增加。肺泡Ⅱ型细胞损伤后还伴有表面活性物质的减少和功能减退,使肺顺应性下降和肺通气血流比例失调,肺泡部分萎陷,导致顽固性低氧血症。另一方面,SARS-Co V-2 在血液中也可以检测到,血液中的SARS-Co V-2可通过肺毛细血管上的ACE2二次感染肺组织,加重肺炎症性渗出实变,或者使炎症渗出持续,或者在初期病变好转后再次加重;还可以通过与全身毛细血管上的ACE2 结合,进入组织器官,并标记血管内皮细胞,进而使血管内皮细胞受到免疫攻击[12]。

越来越多的证据表明,细胞因子风暴是导致ARDS的重要因素。与普通型患者相比,重型、危重型COVID-19患者体内存在炎性因子的上调[1]。重症患者CD4+T 和CD8+T 细胞水平明显降低,IL-6 水平明显升高,表明T细胞亚群和细胞因子可作为预测病情由轻到重转变的依据之一[13]。对1例COVID-19死亡病例外周血的流式分析发现,CD4+T 及CD8+T 细胞数量虽然大幅降低,但T 细胞的状态却被显著激活。CD4+T 细胞中具有高促炎效应的Th17细胞数量增加,CD8+T 细胞则呈现高颗粒酶细胞毒性,这似乎可以解释患者出现的严重免疫损伤[7]。另外,除肺部病变外,往往还伴有免疫器官的损伤。病理结果显示脾脏明显缩小,脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象;脾脏和淋巴结内CD4+T 和CD8+T 细胞均减少[9]。进一步佐证了细胞因子风暴可能是多脏器损伤及COVID-19患者死亡的主要原因。当强烈的免疫反应与高病毒载量同时出现时,就可能诱发炎症风暴,产生大量炎症介质和细胞因子,使血管内皮细胞、肺泡上皮细胞和间质成分受损,导致致命性的肺水肿[12]。这些炎性介质、细胞因子和氧化代谢产物还可以随循环到达各个器官,导致多器官功能障碍。而其他脏器损伤后又进一步释放炎性介质和细胞因子,产生恶性循环,炎症反应不断级联放大。ARDS时往往不是单一的肺部损伤,而是同时合并其他脏器的损伤,如肝脏、心脏、肾脏、脾脏等[9]。但由于肺是主要的靶器官,病毒载量高,且肺毛细血管床的总面积远高于其他器官,肺还是进行血液气体交换的场所,所以肺水肿在COVID-19感染期间比其他器官渗漏更严重。

ARDS的另一个病理生理特点是肺损伤的不均一性[10]。肺内阴影呈不均一分布,有重力依赖现象,肺泡渗出液易坠积在下垂的肺区域,引起肺通气血流比失调,进而引起肺泡死腔增加,CO2潴留。作者观察到死亡或濒临死亡患者氧合状况与胸部影像实变严重程度非常一致,即使体外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持,常也难以等待肺部炎症实变的改善。在ECMO 支持下俯卧位通气可以某种程度改善氧合,但难以根本性逆转肺底部实变。此外,除晚期严重低蛋白血症外,COVID-19诱发的高通透性肺水肿与静水压升高性肺水肿不同,很少合并胸腔积液。可通过血流动力学测定来鉴别静水压升高性肺水肿,后者可以表现为左心室射血分数下降、每搏量下降、心室舒张末容积增大、左室收缩力弥漫性或阶段性减低;反之,如肺毛细血管楔压＜18 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)可排除心源性肺水肿。另外,测定气管插管内吸出的肺水肿液与血浆的蛋白浓度可以区分肺水肿的类型。由于高通透性肺水肿时微血管屏障受损不能有效限制血浆蛋白外流,故水肿液多成渗出液改变。值得注意的是,COVID-19 可合并循环障碍,尤其是老年有基础疾病者,应考虑到ARDS 与充血性心力衰竭并存的情况。因此,复杂患者床旁心肺超声与微创循环动力学监测是必要的。

SARS-Co V-2对机体的损害符合已知病理生理学规律,但没有一种特效药足以治疗重症患者的肺部渗漏。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第七版)》指出,糖皮质激素和体外血液净化可能对细胞因子风暴有一定效果[9]。鉴于炎症风暴时毛细血管损害和通透性升高涉及众多类别的炎症介质和非特异细胞毒性物质,只有血液透析、血浆置换等血液净化技术可消除一些炎症介质和细胞毒性物质,因此,血液净化技术可作为COVID-19 致命性肺水肿的救命手段,用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。此外,糖皮质激素可减轻全身炎症反应状态,减轻肺的渗出、损伤,还可防止或减轻肺纤维化。上述的诊疗方案中也指出对于机体炎症反应过度激活状态的患者可试用糖皮质激素。但这种时机较难把握,既所谓 “炎症风暴”状态难以识别,且无确切的指标。有专家提出,SARS-Co V-2感染符合重型临床表现且达到下列条件时可以考虑为 “炎症风暴”状态[14],即高热持续不退,氧合指标进行性恶化;影像学病灶进展迅速;IL-6明显升高。糖皮质激素用量不宜过大,疗程不宜过长。另外,上述的诊疗方案对免疫治疗进行了叙述,对于双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测IL-6水平升高者,可试用托珠单抗治疗。托珠单抗是IL-6受体单克隆抗体,广泛用于类风湿关节炎的治疗。其已在2017年被美国食品药品监督管理局批准用于细胞因子风暴的治疗,其机制是通过阻断IL-6抑制炎症因子风暴[15]。目前已有部分接受托珠单抗治疗的COVID-19重症患者从中获益,但仍需大量试验来证实。

由于肺部水肿液的重力依赖现象,不同部位肺泡通气功能有很大差距。当患者从仰卧位转到俯卧位通气时,液体由于重力作用得到良好引流,促进背部肺泡复张,可显著改善低氧血症和高碳酸血症。有些患者在变回仰卧位后仍能继续维持一段长时间较好的气体交换。一项多中心随机对照研究表明,每天俯卧位通气12 h可降低重症ARDS患者的病死率[16]。然而,有时候尽管采取了诸多救治措施,但仍有难以纠正的低氧状态[17],可能与肺泡上皮细胞与血管内皮损伤严重有关。如条件允许,应及时启动ECMO。ECMO 可通过体外循环支持,部分替代肺换气功能,降低ARDS 患者病死率[18]。截至目前资料来看,ECMO 对COVID-19 ARDS的救治效果似乎令人失望,起码远不如2009年H1N1的救治效果。这可能与应用时机及工作环境限制有关,需要疫情结束后进行资料整理分析。当然,ECMO 还有类似人工心脏的作用,对危重COVID-19 ARDS患者合并心源性休克也有救治作用。

高通透性肺水肿与容量负荷性肺水肿的发病机理不同,治疗也有所不同。ARDS患者多采用保守补液的策略,允许适当的体液负平衡,避免补液过多,以防液体经肺毛细血管膜外渗而加重肺水肿[10]。而容量负荷性肺水肿,在限制入液量的同时,可应用利尿剂减少血容量,缓解肺水肿。另外,对利尿剂治疗的反应和治疗后肺部渗出影消散的时间也可以帮助鉴别这两种类型的肺水肿。当使用利尿剂后,心影迅速缩小伴肺部阴影迅速消散,往往认为是左心衰肺水肿;相反利尿剂治疗后,虽然心影缩小,但肺部阴影不能快速消散时,多为ARDS或者ARDS伴心源性肺水肿。而无论是ARDS伴心源性肺水肿还是顽固性心力衰竭导致的肺水肿,均可应用床旁血液滤过脱水治疗。因此,COVID-19患者出现肺水肿时应仔细鉴别原因,针对肺水肿形成机理制定针对性治疗策略。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突