多囊卵巢综合征与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征关系的研究进展

张香红 王荟荟 黄小燕 赵岩 余勤

1兰州大学第一临床医学院730000;2兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科730000

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病,其发病与性别、年龄、体质量、上气道解剖异常、长期大量饮酒、吸烟及服用镇静催眠类药物等多种因素相关［1］。随着研究的深入,OSAS与内分泌系统之间的双向关系受到更多关注,现越来越多的研究表明多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)女性中OSAS的发病率明显高于非PCOS女性,PCOS逐渐被认为是女性发生OSAS的危险因素［2-4］。本文就PCOS与OSAS的相关研究进展综述如下。

1 OSAS与PCOS的流行病学概况

1.1 OSAS的流行病学特点 OSAS在普通人中的发病率为9%～38%［5］,随着全球肥胖人口和老龄化的增加,OSAS的发病率呈逐年上升趋势。已有多数研究证明OSAS的发病率在性别中存在明显差异,男女比约为2～4∶1。女性OSAS的症状多表现为觉醒、失眠、早晨疲劳、头痛、抑郁、焦虑等,更容易被忽略［6］,使女性OSAS的发病率在一定程度上被低估。

1.2 PCOS女性中OSAS的流行病学特点 PCOS是以排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗为主要特征的代谢紊乱性疾病,发病率约为8%～13%［7］,常表现为多毛、肥胖、痤疮、月经不调和不孕。近年大量流行病学发现在PCOS人群中OSAS 的发病率明显高于普通人群。早期Fogel等［8］对18 例肥胖的PCOS 患者研究发现,与年龄、体质量相匹配的正常对照组女性相比,当以睡眠呼吸暂停低通气指数 (apnea hypopnea index,AHI)＞10次/h为诊断标准时,PCOS中OSAS的发病率为66.7%,对照组仅为16.7%;当以AHI＞15 次/h 为诊断标准时,PCOS 中OSAS的发病率为44.4%,对照组仅为5.5%。一项对23例肥胖的PCOS 患者行多导睡眠监测发现有16 例(69.6%)符合OSAS的诊断标准,并证实PCOS女性的肥胖程度与阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度缺乏关联,提出PCOS中OSAS发病率高的机制可能与肥胖和高雄激素所致的脂肪分布差异有关［9］。近年来对17篇相关文章荟萃分析后发现约有35.0%的PCOS女性患有OSAS［3］,在PCOS的成人中罹患OSAS 的风险是非PCOS 的9.7倍,而在PCOS青少年患者中,OSAS 发病率无明显差异［2］。Lin等［10］对4 595例PCOS女性和4 595名年龄、性别相匹配的对照组进行随访,发现PCOS女性在晚年发生OSAS风险明显增加 (HR=2.71,95%CI:1.62～4.53)。因此,PCOS被认为是OSAS的独立危险因素。欧洲内分泌相关指南建议对PCOS女性筛查OSAS的症状,并通过睡眠呼吸监测明确诊断,及早治疗［11］。

2 PCOS合并OSAS的相关危险因素

2.1 肥胖 肥胖是OSAS公认的独立危险因素,同时也是PCOS重要的临床表现。临床研究发现至少有60%～70%的OSAS患者存在肥胖,且体质量指数 (body mass index,BMI)与AHI及OSAS的严重程度明显相关。在一项威斯康星州随机选择的纵向研究发现体质量每增加10%,预测AHI增加32%,体质量减轻10%,AHI减少26%［12］。在PCOS女性中肥胖患者约为49%,受体内高雄激素、胰岛素抵抗的影响,PCOS女性发生中心性肥胖的风险明显增高［13］。肥胖患者的脂肪组织容易浸润在舌部及上呼吸道周围,加重咽部塌陷和上呼吸道狭窄引起睡眠呼吸暂停。近年研究发现中心性肥胖患者的内脏脂肪更具有代谢活性,这与肥胖患者罹患OSAS的风险高度相关［14］。同时,中心性肥胖患者的脂肪易沉积在腹部和胸腔,进一步降低胸腔顺应性,增加呼吸做功。最近一项在英国进行的基于人群的大型队列研究发现当BMI＜25 kg/m2时,PCOS 女性OSAS的发病率仍高于对照组 (HR=1.91)［4］,证实肥胖并不是PCOS女性OSAS发病率增加的唯一因素。

2.2 高雄激素 高雄激素是PCOS女性的另一重要特征。雄激素在影响睡眠障碍中存在明显的性别二态性。早期报道1名非肥胖的70岁女性,切除引起内源性雄激素增多的卵巢良性肿瘤后,不仅体内的雄激素水平恢复正常,伴随的睡眠呼吸暂停综合征也随之消失［15］。Zhou等［16］发现给予男性和女性服用外源性睾酮会导致缺氧,增加上气道塌陷,改变睡眠呼吸暂停阈值。以上研究表明雄激素在OSAS的发病机制中有着重要作用,但具体关系尚存在争议。在一项针对年龄≥65岁的男性队列研究中发现雄激素水平低的人睡眠效率下降,夜间觉醒频率增加,深度睡眠时间减少［17］。后来研究表明性激素替代治疗可增加AHI及降低夜间氧饱和度,进而加重OSAS的症状,故现不提倡补充外源性雄激素作为治疗OSAS的方法。关于PCOS女性雄激素水平与AHI的研究表明,在肥胖的PCOS女性中AHI与游离睾酮和总睾酮水平相关［8］。Yang等［18］在排除肥胖的混杂因素下对18例PCOS女性研究中发现总睾酮水平与AHI呈正相关。Tock等［19］研究发现游离睾酮水平与OSAS的发生存在一定关系,而总睾酮水平无显著差异。也有少数研究没有发现上述关系。因此,PCOS女性中高雄激素水平与OSAS之间的关系需要更多研究来证实。目前认为雄激素可能通过改变上气道形态和神经肌肉变化、代谢需求变化以及对低氧血症和高碳酸血症的通气反应增加PCOS发生OSAS的风险。首先,升高的雄激素水平可促进咽部脂肪组织的沉积而改变咽部气道的大小及顺应性使上气道容易塌陷,同时雄激素与介导上气道扩张肌收缩的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元有关,进而可影响上呼吸道的肌肉活性［20］。另外,雄激素水平升高可能会增加代谢需求而导致耗氧量增加,进而导致缺氧［21］。最后,雄激素水平可通过中枢神经系统或外周化学感受器影响睡眠期间对低氧血症和高碳酸血症的反应,引起睡眠呼吸紊乱［22］。

2.3 孕激素和雌激素 PCOS患者由于无排卵、下丘脑功能状态改变、月经周期紊乱等一系列原因可引起孕激素水平减少或缺乏,受体内雌激素成分及代谢特点影响,PCOS女性体内的雌激素活性较低［23］。孕激素和雌激素在控制上呼吸道肌肉活动中起着重要作用。颏舌肌是上气道中最大、最重要的扩张肌,被称为上气道的 “安全肌”,在睡眠期间保持节律性收缩活动,对维持上气道的稳定性及保持气道通畅起着至关重要的作用。当颏舌肌功能异常或张力减低时,易引起上气道塌陷而导致上呼吸道阻塞［24］。临床研究证明颏舌肌的活性在月经周期的黄体期达高峰,此期孕激素水平分泌最高,在月经周期的卵泡期活性下降,此期孕激素水平下降［25］。后来的相关研究进一步证实了女性在孕激素水平较低的卵泡期时上气道阻力明显增加［26］。Liu等［27］通过动物实验发现低雌激素水平可增加慢性间歇性低氧大鼠舌肌的疲劳性并改变舌肌的结构和功能,而给予雌激素后可逆转这种转变,为雌激素通过影响上呼吸道肌肉活性而影响上气道通气增添了证据。在OSAS女性研究中发现绝经后妇女OSAS 的发病率是绝经前女性的3 倍(1.9%比0.6%),在使用激素替代治疗的绝经后女性与绝经期女性的对比中这种差异明显消失 (0.5%比0.6%)［6］。因此,雌激素、孕激素被认为是绝经前妇女不易发生睡眠障碍的保护因素。OSAS由于反复的间歇性低氧及睡眠觉醒、睡眠片段化可导致下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱,进而影响女性性激素水平的分泌。关于PCOS女性雌孕激素水平与OSAS相关性的临床研究结果表明,在53例PCOS女性中服用避孕药的14 例女性发生OSAS 的风险明显降低［28］。因此,PCOS患者低孕激素、雌激素水平可能在促进OSAS的发生、发展中有重要作用。

2.4 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是PCOS的标志性特征,也是OSAS 患者糖代谢紊乱的特点之一。大量研究表明OSAS是发生胰岛素抵抗的独立危险因素,与2型糖尿病的发生发展密切相关。Vgontzas等［28］对53 例PCOS患者研究发现,与对照组相比,PCOS女性的空腹胰岛素水平明显增高,葡萄糖与胰岛素比值明显下降。在控制了BMI、年龄、游离睾酮浓度后,胰岛素抵抗是PCOS 女性发生OSAS的最强预测因子。Tasali等［29］通过控制BMI对52例PCOS患者研究发现合并OSAS的PCOS女性胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损明显高于无OSAS的PCOS女性,且OSAS的严重程度与空腹胰岛素水平、HOMA 指数升高密切相关。这些研究表明PCOS女性中胰岛素抵抗与OSAS的严重程度密切相关。另外,OSAS 可通过间歇性缺氧、交感神经激活、自主神经功能紊乱、内皮功能障碍及细胞因子和脂肪因子的释放等一系列变化引起胰岛素抵抗及糖耐量受损［30］。体内增高的胰岛素水平可直接作用于卵巢刺激雄激素的产生,也可间接抑制肝脏性激素球蛋白的产生而提高游离睾酮浓度,进一步加重PCOS的代谢紊乱。虽然目前关于胰岛素抵抗在PCOS合并OSAS中的作用机制尚未明确,但是胰岛素抵抗能进一步恶化二者的代谢紊乱是明确的。

2.5 慢性炎症状态 随着对PCOS研究的深入,逐渐认为PCOS女性处于一种低度慢性炎症状态,这里的慢性炎症是指机体通过一些低水平的促炎反应细胞因子如C 反应蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF)等发挥免疫效应的慢性亚临床炎症反应,与胰岛素抵抗、高雄激素和肥胖密切相关［31］。据报道,患有PCOS的女性血浆C 反应蛋白、IL-6 和TNF-α 水平较对照组明显升高［32］,TNF-α和IL-6不仅参与机体的免疫反应,在调节睡眠中也有重要作用。研究发现,TNF-α和IL-6等炎性介质在发作性睡病和特发性睡眠增多症明显增高,这2种疾病的共同特点就是白天嗜睡［33］。后来的动物研究证实在睡眠中反复唤醒引起的过度嗜睡与TNF-α 的激活有关［34］。目前关于慢性炎症在PCOS合并OSAS中的具体作用尚不清楚,但慢性炎症状态和炎性细胞因子失调可能通过增加PCOS患者发生肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常及排卵障碍等代谢紊乱而增加对OSAS的易感性。

3 OSAS与PCOS相关合并症的研究进展

PCOS是育龄期妇女最常见的内分泌疾病,常伴有严重的并发症包括生育能力下降、生活质量和心理健康受损以及发生2 型糖尿病和心血管疾病的风险增加,这与OSAS的合并症具有类似特点［35］。OSAS是心血管疾病和2型糖尿病发生的独立危险因素,并与生活质量受损和心理健康如焦虑和抑郁等相关［36］。早期Nandalike等［37］在对28例行多导睡眠图监测的13～18岁PCOS女性研究发现,与单纯PCOS相比,PCOS+OSAS组收缩压、甘油三酯明显升高,高密度胆固醇显著降低,且在该组中代谢综合征和胰岛素抵抗的发生率分别是对照组的6.7倍和1.9倍。最近Kahal等［38］对平均年龄为 (32.2±8.9)岁,体质量为(92.5±23.7)kg的39例PCOS女性的横断面研究显示39例PCOS中有15例被诊断为OSAS。以氧减指数 (oxygen desaturation index,ODI)评估OSAS 的严重程度 (轻度:5次/h≤ODI＜15 次/h;中度:15 次/h≤ODI＜30 次/h;重度:ODI≥30次/h),其中9 例为轻度OSA,6 例为中-重度OSAS。经相关数据分析后发现PCOS+OSAS组低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、胆固醇/高密度脂蛋白、C 反应蛋白和红细胞压积水平均高于单纯PCOS组,经调整年龄和BMI后低密度脂蛋白的差异仍有统计学意义,同时他们还发现ODI与生活质量受损独立相关,ODI越高,生活质量越低,且过度的白天嗜睡与焦虑、抑郁和生活质量下降有关。Kahal等［35］的 一 项 荟 萃 分 析 表 明 患 有OSAS 的PCOS妇女比仅患有PCOS的妇女更容易发生高血压、高脂血症、胰岛素抵抗和糖代谢异常。血脂代谢紊乱、炎性因子及红细胞压积增高均是心血管疾病发生的危险标志物。因此,上述研究提示了OSAS的存在有助于增加PCOS妇女发生心血管疾病、糖代谢紊乱的风险并使其生活质量及心理健康受到损害。另外,Tock等［19］对38例PCOS患者的研究显示,与没有OSAS的患者 (n=26)相比,非酒精性脂肪肝在合并有OSAS组 (n=12)中的患病率更高(26.9%比83.3%,P＜0.001),经logistic回归分析后显示OSAS的存在使PCOS女性患非酒精性脂肪肝的风险增加了7.6倍 (OR=7.6,95%CI:1.4～55.3)。由于上述研究均来自小规模的横断面研究,故未来仍需要大规模、多样本的前瞻性研究来探究OSAS对PCOS妇女相关合并症的影响。

4 OSAS合并PCOS的相关治疗

持续气道正压通气 (continuous positive airway pressure,CPAP)是目前治疗OSAS的首选方法,尤其是针对中重度及有相关合并症的OSAS 患者［1］。目前关于CPAP治疗OSAS合并PCOS的研究尚少。Tasali等［39］对19例PCOS 合并OSAS 的肥胖妇女进行了持续8 周的CPAP治疗,发现使用CPAP的时间每增加1 h,胰岛素敏感性增加7.1%,且胰岛素敏感性的增加与CPAP使用时间呈正相关 (P=0.027),与BMI呈负相关 (P=0.003)。除此之外,经CPAP治疗后PCOS患者白天和夜间去甲肾上腺素水平和舒张压降低,由于研究的样本量偏少且CPAP治疗的持续时间较短,故目前仍难以明确治疗OSAS 对PCOS 相关合并症的影响。后来El-Sharkawy等［40］将90 名12～18 岁女性分为3 组 (对照组、未治疗PCOS组和二甲双胍治疗PCOS组),随访3个月后显示服用二甲双胍治疗的PCOS组睡眠障碍及白天嗜睡的症状较未治疗组有所改善,其结果提示积极治疗PCOS的代谢紊乱可改善OSAS的相关症状。

5 小结与展望

OSAS在PCOS患者中的发病率明显高于普通人群,尽早发现、治疗OSAS在改善PCOS女性的代谢紊乱及预防其相关并发症中有重要作用。临床医师在工作中应提高OSAS与PCOS关系的认识,诊断和治疗PCOS时积极行OSAS相关的临床特点筛查,尽早识别并管理。目前关于OSAS对PCOS相关合并症影响的研究样本量较少,发生偏倚的风险较大,未来需要更多大规模、多样本的前瞻性研究来阐明OSAS对PCOS相关合并症的深远影响并探讨CPAP治疗在其中有何益处,为临床治疗PCOS 合并OSAS提供更多科学依据及治疗方法。

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