急性呼吸窘迫综合征临床分型的研究进展

郑龙 宋立强

空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科，西安710032

ARDS的病死率至今居高不下。在一项涉及29 144例患者的国际研究中，23%的机械通气者罹患ARDS，重度ARDS患者的亚组死亡率为46%[1]。我国20家ICU的横断面调查显示，ARDS总体住院死亡率为34.0%，其中重度患者的病死率高达60%。尤其令人沮丧的是有关ARDS新治疗策略的临床研究屡试屡败[2]。基于此，越来越多的临床医师意识到对于ARDS这样一组异质性很强的临床综合征进行分型的重要性，只有精准的临床分型，从而实现临床救治方案的个体化和精准化，或许是打破目前ARDS临床僵局的唯一出路[3-4]。ARDS的临床分型一直被学界所关注，近期的多项研究都指向如何科学有效地对ARDS进行分型。总结此方面的研究成果，有助于理清思路，向个体化治疗的目标再进一步。

1 根据病因的分型

1992年AECC专家根据发病诱因将ARDS大致分为肺内型和肺外型。其中肺内型是肺部病因对肺实质的内源性直接损伤，肺外型则是肺外病变及系统炎症对肺组织的外源性损伤。这种分型方法完全基于临床资料，在工作实践中可操作性很强。基于此，人们对ARDS 2种分型的临床特征的差异以及这种差异背后的不同病理生理机制做了较为广泛的研究。

基因多态性与发生ARDS的风险是否相关呢?一项纳入417例ARDS患者的研究运用基因组学技术评估了单核苷酸多态性与ARDS发生风险的相关性[5]。POPDC3中的单核苷酸多态性与肺内型ARDS的风险降低相关 (OR=0.65)；FAAH中的单核苷酸多态性对肺外型ARDS风险的OR值为1.70。然而并没有发现与肺内型和肺外型ARDS鉴别相关的单核苷酸多态性。相反，TNFB22等位基因与肺外型ARDS风险降低相关 (OR=0.48)，但与死亡率无关。

为ARDS及其临床亚型找寻合适的生物标志物一直是研究的热点。在一项涵盖单中心与多中心的随机对照研究中，研究者们分别比较了肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤的血浆生物标志物水平[6]。结果显示，与肺外型ARDS患者相比，肺内型ARDS患者的表面活性蛋白D水平显著升高，血管生成素2水平显著降低。其中表面活性蛋白D是肺泡上皮细胞损伤的生物标志物，而血管生成素2是血管内皮细胞损伤的生物标志物。在多中心研究中，肺内型ARDS患者的血管性血友病因子、IL-6、IL-8都显著低于肺外型。这些标志物在判断临床预后上没有显著差异。一系列研究都有着相似的研究结果：肺内型的肺泡上皮损伤更加严重[7]，而肺外型的血管内皮损伤更重[8]。

一项回顾性分析证实，与肺外型ARDS患者相比，肺内型ARDS患者的死亡率增加 (OR=2.6)[9]。一项纳入177例ARDS患者的前瞻性研究也显示，肺内型的死亡率高于肺外型 (42%比23%)[10]。另一项纳入180例ARDS患者的研究也得到了相似的结论 (57%比24%)[11]。这些研究都提示ARDS的病因是预测预后的重要因素。Agarwal等[12]完成一项meta分析，纳入34项研究，报告了4 311例患者肺内型或肺外型的死亡情况，结果表明ARDS的原因分型可能不会影响总体死亡率 (OR值为1.04或1.11)。值得指出的是，这项meta分析的不足之处在于纳入的研究异质性很强，并且排除了许多关于ARDS的重要研究。

2 根据影像学特征的分型

CT是临床医师获得ARDS形态学差异的最直接证据。早在21世纪初，就有学者对ARDS的影像学特征进行了对比研究。目前研究人员一般根据CT的影像学差异将ARDS分为局灶型和弥漫型2种表型。近期的研究发现，二者在机械通气过程中的生理特点、临床指标以及预后均存在显著差异[13-14]。这些研究成果提示，根据影像学分型的ARDS患者很有可能对相同机械通气策略产生截然不同的效果。与此同时，个体化的机械通气治疗策略也成为了针对ARDS患者进行精准医疗的热点[15]。

Constantin等[16]的研究纳入了400例中-重度ARDS患者，采用上述影像学分型方法，旨在比较传统小潮气量机械通气和个体化机械通气的治疗差异。结果显示，干预组与对照组的90 d死亡率差异无统计学意义。然而，作者指出在分型的过程中存在相当一部分分型错误。当把这些分型不当的患者排除队列后，结果显示个体化通气策略相比于传统策略更能让患者受益。以上研究给我们两点启示：一是个体化机械通气策略可能更有益于临床治疗；二是准确而快速有效的分型方法是临床个体化治疗的前提。

3 根据病情严重程度的分型

在柏林指南中，专家们根据氧合指数的大小将ARDS分为轻、中、重三级[3]。但是基于严重程度的分型，人们发现中-重度ARDS的临床亚型具有更高的同质性。一项纳入356例ARDS患者的尸检研究中，弥漫性肺泡损伤仅占45%，同时中度和重度ARDS患者的病理改变更加倾向于弥漫性肺泡损伤[17]，即更符合典型的ARDS。这些高同质性患者的鉴别，对于临床试验人群的纳入及有效药物的筛选都具有重要参考意义。譬如，著名的ACURASYS研究纳入340例氧合指数＜150 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的ARDS患者，并将他们随机分配于阿曲库铵组和安慰剂组。结果显示，早期使用阿曲库铵可显著改善90 d生存率(HR=0.6，95%CI：0.48～0.98)，并且减少了呼吸机的使用时间[18]。另一项临床随机对照PROSEVA研究纳入466例氧合指数＜150 mm Hg的ARDS患者，分成俯卧位通气组和常规仰卧位组。结果显示，早期俯卧位使90 d死亡率从41.0%降至23.6%(HR=0.44，95%CI：0.29～0.67)[19]。然而另一项研究同样以氧合指数=150 mm Hg为分度标准来探究疾病严重程度是否与小潮气量通气的疗效有关，结果发现氧合指数＜150 mm Hg的ARDS患者并没有从小潮气量的通气策略中获益[20]。

与此同时，有学者提出根据氧合指数重新划分ARDS的等级。Maiolo等[21]尝试以氧合指数=150 mm Hg为阈值，将ARDS划分为轻-中度和中-重度两型。相关数据证实两型在解剖结构和生理功能上都有显著差异，中-重度亚型具有更强的同质性。在接受体外膜肺氧合治疗的患者中，绝大多数病情严重且接受了高浓度氧疗。这些研究证明了使用氧合指数 “新标准”来进行严重程度分型，在治疗方案的选择方面可能比目前指南的推荐更具有指导意义。此外，严重程度的分型不仅仅局限于氧合指数，一些严重程度评分有望成为临床分型的新方向[22-23]。

4 根据发病时间的分型

众所周知，在柏林定义中ARDS的发病时间为1周以内。这样的定义是否合理?有没有可能再细分?Croce等[24]首先将创伤后ARDS分为早发型和晚发型。早发型ARDS的时间为入院后48 h内，而晚发型则是发生在入院后48 h以后。早发型ARDS与更严重的失血性休克相关，而晚发型ARDS与肺炎显著相关。另一项研究同样运用48 h时间点来划分早发型与晚发型[25]。与晚发型相比，早发型与失血性休克和胸部创伤的严重程度显著相关。另外，早发型ARDS有较高水平的糖基化终产物受体和血管生成素2，这说明早发型的肺泡毛细血管屏障损伤更加严重。Zhang等[26]研究了由各种ARDS危险因素引起的中、重度ARDS患者，在入院后48 h再次将患者分为早发型和晚发型。结果显示，相比于早发型ARDS，晚发型的死亡率更高。

5 根据血浆炎症程度的分型

潜类别分析是通过间断的潜变量即潜在类别变量来解释外显指标间的关联，使外显指标间的关联通过潜在类别变量来估计，进而维持其局部独立性的统计方法[27]。近年来，潜类别分析在ARDS的分型中起到了举足轻重的作用。研究者们对ARMA和ALVEOLI临床试验的数据进行了二次分析，分别得到了所谓 “高炎症型”和 “低炎症型”2种分型[28]。与低炎症型相比，高炎症型的特点是血浆中炎症生物标志物水平更高，休克发生率更高，死亡率更高。2种分型在对呼气末正压通气的反应上存在差异，即高呼气末正压通气方案在高炎症型中更加有效。随后的研究证实了这种分型方法所得到的模型基本稳定[29]。

研究者们对FACTT研究的数据也进行了二次分析，探讨了2种分型对不同的液体策略是否存在不同的反应[30]。结果显示：同样是运用保守液体策略，高炎症型的死亡率显著高于低炎症型。在药物治疗相关的临床随机对照研究中，潜类别分析也发挥了巨大作用。Calfee等[31]对HARP-2的临床数据进行了分析，结果证实高炎症型的患者在接受辛伐他汀治疗后死亡率显著下降。Sinha等[32]运用相同的方法对SAILS研究进行二次分析，遗憾的是，本次研究没有发现瑞舒伐他汀有任何的生存受益。

潜类别分析也面临诸多挑战：(1)如何将复杂的潜类别分析用于临床实践，成为一种简单可操作的分型方法；(2)基于潜类别分析的前瞻性临床研究仍然是空白。然而，潜类别分析提高了ARDS的分类同质性，并因此能够指导临床试验的设计以及靶向药物的选择。

6 总结

由于ARDS具有很强的异质性，个体化治疗是我们未来努力的方向，否则高度统一的呼吸治疗、药物治疗、液体管理等策略可能在个体应用中遇到失败，也难以提高群体的救治成功率。那么如何实现科学合理的个体化治疗呢?最关键的是临床分型的精准化，但是上述的回顾已经提示在此方面还远未实现预期。在理论上推荐个体化分型研究的路线图是：首先，需要基于临床特征和生物学特性获得合理的临床分型，从而降低异质性，使治疗能够有的放矢；其次，将这些简单易行的临床分型方法应用于临床实践，验证可操作性；最后，开展针对不同亚型的大型临床试验，尤其是前瞻性多中心队列研究，这是评估新的亚型分类是否能够切实指导临床治疗的关键所在。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突