单核细胞、大血小板对慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺栓塞的临床意义

杨军 袁开芬 曹丽娇

昆明医科大学第二附属医院呼吸内科三病区650101

COPD是一种常见的慢性进行性加重的气道疾病，其临床过程包括进行性肺通气功能下降和反复发作急性加重。肺栓塞是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的主要并发症之一。有证据表明COPD患者尤其是急性加重期患者[1-2]中肺栓塞的发病率较高。一项系统评价和荟萃分析显示，在需要住院的AECOPD患者中肺栓塞的发病率为19.9%[2]。COPD也可以作为预测肺栓塞的独立风险因素之一[3]。伴发肺栓塞者同时也使得AECOPD患者的死亡风险大大增加。因此，对于COPD患者及时判断是否合并肺栓塞尤为重要。然而，由于AECOPD患者伴发肺栓塞的临床表现的症状与体征无特异性，易被AECOPD本身病情掩盖，因而造成了肺栓塞的漏诊，延误治疗，增加了COPD患者急性加重期死亡率。因此，在AECOPD患者中，寻求一种简便、快捷、廉价的诊断方法对可能合并肺栓塞的患者早期作出诊断，将对临床工作具有重要意义。本文就血小板体积及其功能、大血小板和单核细胞在COPD和肺栓塞中的重要作用进行综述，旨在为临床医师提供重要参考价值。

1 血小板体积及其功能

血小板来源于巨核细胞，巨核细胞是在一系列特异性细胞因子、血小板生成素以及巨核细胞特异性转录因子(GATA-1、FOG-1和NF-E2)的调控下由骨髓造血干细胞分化而来[4]，并通过一种独特的细胞分裂 (核内有丝分裂)而成熟，形态特征表现为多倍体化和胞质团的扩大，成熟的最后阶段，血小板从细长的细胞质末端释放出来[5]。当然，也有假说认为，血小板是由巨核细胞胞质物理碎裂而来[6]。Trowbridge等[7]研究表明，肺循环是物理碎裂产生血小板的重要场所之一。有学者认为，血小板体积主要由骨髓决定，推测大血小板是由于巨核细胞碎裂减少引起的[8]。大血小板是指体积大于12 fl的血小板[9]。血小板大小，即平均血小板体积 (mean platelet volume，MPV)，是衡量血小板活化及功能的指标之一。血小板体积增加可引起血小板反应性增高、血栓素A2水平升高、出血时间缩短[10]和体内外血小板聚集增加[11]。与小血小板相比，大血小板密度大、活性强，能产生更多的凝血因子，它们的血栓前电位更高[12]，颗粒更多，P-选择素、糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受体表达更多，与胶原聚集速度更快[13]。有相当多的证据支持血小板功能与血小板体积存在相关性，Mannucci和Sharp[14]观察到，血小板聚集似乎有选择性地围绕大血小板。Thompson等[15]发现，随着血小板体积的增加，聚集速度更快、程度更完整，被凝血酶刺激后5-羟色胺释放量更多，并表明大血小板在功能上可能比小血小板更重要。1969年，Karpatkin[16]将人血小板分离成重血小板 (富含较大血小板)和轻血小板，并证明重血小板在释放腺嘌呤核苷酸和血小板因子4的能力优于轻血小板，较轻血小板具有更强的代谢活性，并能抵抗渗透应激和氧化应激[17]。多项研究表明冠状动脉粥样硬化性心脏病患者MPV增高，MPV已被确认为心肌梗死和中风[18-19]的独立危险因素，同时，MPV也是静脉血栓栓塞的危险因素[20]。据此，大血小板无论从结构还是功能上都不同于小血小板，可以确定，大血小板在疾病的发生、发展中扮演着更为重要的角色。

2 血小板体积与肺栓塞

血小板参与血栓形成和发展过程的多个环节，血小板参数的变化反映了血小板活化，其中MPV反映了血小板的再生，MPV升高是一种血小板不成熟的现象，在血小板破坏、消耗增加和骨髓代偿功能良好的人群中很常见[21]。肺栓塞是由部分或完全闭塞肺动脉引起的一种临床病理生理学性肺循环紊乱综合征。已有文献讨论了D-二聚体、脑钠肽、肌钙蛋白等多种生物标志物在肺栓塞的诊断和预后判断中的价值，但不能作为诊断的基础[22]。在这些生物标志物中，D-二聚体应用广泛，但其特异性差，限制了其诊断率。血小板指标在肺栓塞发病中有着重要意义，有报道表明，血小板计数大于500×109/L的血小板增多症与症状性急性肺栓塞风险增加有关[23]。Park等[24]报道了体积大的血小板具有更强的活性和较强的凝血作用。Jiang等[21]研究表明，与非肺栓塞患者相比，肺栓塞患者的MPV水平更高，联合应用MPV可提高D-二聚体对肺栓塞的诊断价值。另外，Günay等[25]表示，MPV可以预测肺栓塞患者的疾病严重程度，比较广泛肺栓塞和次广泛肺栓塞患者该实验室数据时，发现广泛肺栓塞患者的MPV水平高于次广泛肺栓塞患者，而且MPV与住院时间呈显著正相关。作者还通过血小板指标与CT肺动脉阻塞指数比率的相关性，发现MPV、血小板分布宽度和D-二聚体水平可以预测肺动脉阻塞程度。有研究人员表示，活化的血小板可以释放血栓素等缩血管介质，增加肺血管阻力，导致肺栓塞风险增加，同时加重了右心室缺血及功能障碍[26]。反过来，肺栓塞、心功能不全、心输出量减少以及由此产生的低氧血症又会刺激血小板活化、血小板体积的增加[8]。影响血小板体积的因素是多方面的，随着血栓形成，血小板的消耗增加，伴随着大血小板的代偿性产生，大血小板比率与血小板总数呈负相关[27]。Martin等[10]观察到，随着血小板减少持续24 h后，家兔巨核细胞DNA平均浓度显著升高，血小板体积更大，而且单位体积产生的血栓素A2更多。目前可以确定的是，血小板体积是血小板活化和功能亢进的指标，与血栓事件的风险增加有关[28]。MPV水平的升高被认为是静脉血栓栓塞的一个预测指标，肺栓塞和深静脉血栓形成是静脉血栓栓塞的2种临床表现，具有相同的易感因素[20]。大血小板与疾病的关系远不止以上所述。近年来，研究表明，在高血压、急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中等心血管疾病中，MPV水平增高。此外，吸烟、糖尿病、肥胖、高血压和高胆固醇血症患者的MPV增高，提示了这些因素增加心血管疾病风险可能存在共同机制[8]。

3 血小板体积与COPD

前文已描述过血小板体积增加作为血小板活化的早期标志之一，活化的血小板在动脉粥样硬化、炎症、血栓性疾病中扮演着重要的角色，但其与COPD的关系研究尚少。Agapakis等[29]和 Wang等[30]通过 研究 发现，AECOPD患者MPV较COPD稳定期患者和健康人群降低，而COPD稳定期患者与健康人群差异无统计学意义。然而，Steiropoulos等[31]和Bansal等[32]也做过类似研究，发现COPD稳定期患者MPV显著高于健康对照组。出现结果不一致的原因可能是受其他因素的影响，因为MPV与糖尿病、高血压、高胆固醇血症、肥胖、代谢综合征、他汀类药物和选择性高血压药物的使用及心房颤动之间存在显著的相关性[33]。针对MPV在AECOPD较COPD稳定期下降的原因，Agapakis等[29]作出如下解释：由于炎症是COPD恶化的核心特征，它可能是MPV水平改变的原因。AECOPD的炎症反应主要是由细菌感染下呼吸道，而COPD稳定期则少见下呼吸道感染。然而，Erden等[34]却观察到，AECOPD的炎症强度可逆转结果，即MPV增加。其次，促炎细胞因子和C反应蛋白水平的增加会导致更多反应性大血小板的产生[35]。许多研究表明，COPD患者在病情稳定和病情恶化期间血小板活化增加[36]，这种血小板活化可以在各种疾病中遵循不同的模式，以MPV作为观察指标发现：在易发生血栓形成的低度慢性炎症疾病中，如心血管疾病或动脉粥样硬化 (高凝倾向)，MPV水平增加。相反，在高度炎症的疾病中，如活动性类风湿关节炎、炎症性肠病、家族性地中海热等，MPV水平降低，且抗炎治疗可使其正常化[37]。总之，MPV与AECOPD的关系尚未得到充分的评估。近几年来，对这一问题进行评价的研究较少，结果颇有争议。

4 单核细胞与肺栓塞

虽然单核细胞的主要生理作用是先天免疫 (即吞噬)以及发育成组织巨噬细胞和树突状细胞，但其病理生理作用远远超出了这些，事实上，单核细胞是血液组织因子的主要来源[38]。McGilvray等[39]报告说，当身体某部位发生炎症时，单核细胞可通过内皮细胞迁移到血管外相应炎症部位表达大量组织因子，组织因子具有放大炎症反应的作用，从而促进血管内血栓形成和血管外纤维蛋白沉积。因此，组织因子的检测可以用来评估血栓形成的风险[40]。影响组织因子的因素多种多样，C反应蛋白[41]、内毒素等炎症物质或多种细胞因子[42](如干扰素、肿瘤坏死因子、花生四烯酸代谢物等)刺激单核细胞，可诱导组织因子的表达。另外，缺氧也可诱导单核吞噬细胞的聚集和组织因子的表达[42]。组织因子是凝血因子VⅡ (FVⅡ)和FVⅡa在激活FⅩ和FⅨ中的受体和必要辅助因子，是正常凝血的主要生理启动因子。在人体中以2种形式[38]存在：(1)跨膜蛋白，可在血管壁损伤和内皮下组织暴露于血液循环元素时被激活；(2)可溶性剪接变异体，可通过血管平滑肌细胞的迁移和增殖协调进行血管壁和斑块的重塑。此外，Granger等[43]表明，高纯度的人血单核细胞能够在多种刺激下释放细胞外诱捕网，这些单核细胞胞外诱捕网表现出明显的促凝活性，从而扩宽了单核细胞促进血栓形成的范围。另外将单核细胞与炎症、血栓形成联系在一起的重要机制是单核-血小板聚集，这一过程由P-选择素介导[39]。Bournazos等[44]报告说，通过结合活化血小板可触发单核细胞的促炎反应，促进血栓的形成。综上所述，单核细胞是参与血栓性疾病的关键细胞元素。

5 单核细胞与COPD

有人报道，肺内有许多驻留的巨噬细胞，包括肺泡室中的巨噬细胞，它们来源于胎儿的祖细胞，并在肺组织中自我更新[45]。研究表明，COPD患者肺巨噬细胞数量增加，肺巨噬细胞数量与疾病严重程度成正比[46]。肺巨噬细胞数量的增加可能是由于从血液招募的单核细胞增多、肺内存活时间延长、肺增殖程度减小[47]。有最新证据表明，被招募入肺的单核细胞可分化为新的巨噬细胞，并且可以在动物的生命周期内持续存在于肺组织[48]。这些新分化的巨噬细胞可以成熟 (或极化)为不同的巨噬细胞亚群，具有不同的功能活动。有学者报道[49]，循环单核细胞发育为肺巨噬细胞并引起肺组织损伤的能力取决于其分化和激活的表型：M1(经典活化)表型产生高水平的多种促炎细胞因子，而M2(替代活化)表型表达高水平的甘露糖受体(CD206)、清道夫受体 (包括CD163)、IL-10和纤维连接蛋白。在COPD发病过程中，M2巨噬细胞表型尤为重要，因为这些细胞可促使不适当的组织重塑和纤维化，被认为是COPD组织损伤的重要原因[50]。大量研究表明，COPD患者的巨噬细胞不仅数量增多，而且与正常人或肺功能正常的吸烟者相比，其功能也不同，主要特点是炎症介质和效应分子的表达增加，伴随着呼吸道病原体和凋亡细胞吞噬功能的降低，这些机制可能与COPD的炎症和组织损伤有关[46]。巨噬细胞与肺部病变的关系远不止如此，氧化应激和香烟烟雾会激活巨噬细胞产生多种上述细胞因子和炎症介质，这可能导致中性粒细胞和T细胞活化以及气道阻塞[51]，使得COPD患者病情进一步恶化。

6 单核细胞/大血小板比率在疾病中的诊断价值

综合考虑上述有关单核细胞、大血小板的作用以及单核-血小板聚集在血栓形成中作用的证据，有学者[52]尝试通过单核细胞/大血小板比率评估AECOPD合并肺栓塞的诊断价值，作者发现当单核细胞/大血小板比率为1.654%时具有较高的敏感度 (100%，95%CI：79.6～100)和特异度 (85.7%，95%CI：75.9～92.6)，但这是目前学术界可参考的唯一一篇文献，且国内暂未发现有相关参数的研究报道。

综上所述，血小板因体积的不同存在功能上的异质性，大血小板和单核细胞在AECOPD和肺栓塞发病过程中均扮演着关键角色，检测单核细胞、MPV、单核细胞/大血小板比率等相关指标可能对于尽早判断AECOPD患者是否合并肺栓塞提供重要参考价值。

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