阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中的相关性研究现状

蒋雪龙 王勤 陈冬梅 张庆龙 陈燕 何忠明

新疆维吾尔自治区克拉玛依市中心医院呼吸与危重症医学科834000

卒中已成为我国第一位致死和致残的疾病。中风后遗症和高死亡率给社会及家庭带来了严重的经济负担和家庭负担。阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea,OSA)是缺血性卒中的独立危险因素,其因果关系机制仍不明确。缺血性卒中的主要危险因素包括高血压、动脉粥样硬化和心律失常。本文就OSA 与卒中流行病学、OSA与高血压、动脉粥样硬化、心房颤动以及卒中后的关系及其机制进行综述。

1 OSA与卒中的流行病学

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征在中年男性中的患病率大约为1%～4%,女性约为男性的一半[1]。2015年美国诊治OSA 费用约为120亿美元。根据2012年美国睡眠医学会发布的成人OSA 诊断标准,呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)≥5次/h被视为异常,AHI≥15次/h被视为中重度OSA,推算全球30～69岁的人群中有9.36亿人患OSA,4.25亿人患中重度OSA;中国患OSA 的人数最多,达1.76亿人,患中重度OSA 人数达6 600万人[2]。全国流行病学调查数据显示:我国卒中年龄标化的发病率为246.8/10 万,患病率为1114.8/10 万,现存卒中患者超过1 100万[3]。有充分证据表明,50%～70%卒中患者存在与睡眠相关的呼吸障碍,其中90%患者为OSA,高达38%～72%的出血性卒中与睡眠呼吸紊乱有关[4]。研究显示,OSA 是卒中的独立危险因素,快动眼睡眠期呼吸紊乱的严重程度可用于预测心脑血管事件的发生[5]。患有中度或重度OSA 的男性与没有OSA 的男性相比,缺血性卒中的风险增加了近3 倍。据估计,AHI从5次/h升高到25次/h,卒中的风险增加了6%,而女性则增加到AHI＞25次/h才有卒中风险[6]。持续气道正压通气 (continuous positive airway pressure,CPAP)较减肥和手术治疗改善明显[7]。

2 OSA与高血压

OSA 作为卒中的独立危险因素,还可以通过影响传统卒中危险因素 (尤其是高血压)来增加卒中的风险。目前,多项临床流行病学和基础研究证实:50%～92%的OSA 患者合并高血压,30%～50%的高血压患者同时伴有OSA,OSA 患者的血压与AHI存在线性关系[8]。巫碧佳等[9]调查了130例短暂脑缺血发作和轻型卒中复发的患者,发现合并重度睡眠呼吸暂停综合征的短暂性脑缺血发作和轻型脑卒中患者缺血性卒中复发率较高,其中OSA、肥胖、高血压是其复发的危险因素。OSA 致高血压患者的血压昼夜节律变化大,呈 “非杓形”或 “反杓形”。高血压病的发生与夜间血压变异性增高及缺氧时间密切相关;微觉醒及缺氧均可引起血压的急剧增高,而缺氧占有主导地位[10]。OSA 导致高血压的机制可能是频繁觉醒、睡眠片段、缺氧使交感神经兴奋导致血压激增。在一项年龄及性别相匹配的研究中进行交感神经活动比较,显示无论是在清醒和睡眠期间,OSA 患者的交感神经活动明显高于无OSA患者[11]。

3 OSA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化与OSA 有关,反复间断缺氧增加了氧化应激和炎症活动,从而导致组织细胞损伤,进一步引起动脉壁细胞增生、僵硬和斑块形成[12]。Kirkham 等[13]采用核磁共振对头颅血管进行扫描分析显示鼾症是动脉粥样硬化的独立危险因素。另有研究显示,中枢性睡眠呼吸暂停较OSA 更易导致动脉粥样硬化[14],而动脉粥样硬化是导致卒中的重要原因。一项队列研究显示,无论是否存在夜间低氧和睡眠呼吸暂停,鼾症都是动脉粥样硬化的独立危险因素[15]。国内孔霖和郭兮恒[16]研究显示冠状动脉粥样硬化性心脏病合并OSA 发病率高达72.7%,建议对以心绞痛症状就诊并伴有夜间憋醒或胸痛、夜尿增多、晨起口干及肥胖的患者要常规排查OSA[15]。OSA 导致动脉粥样硬化的的机制包括以下几个方面。(1)内皮机能障碍和氧化应激:一项动物研究证实打鼾引起的振动会导致颈动脉内皮功能障碍,通过对血管壁的压力增加加速动脉粥样硬化的发生[17]。鼾症导致颈部组织明显振动,引起颈动脉的湍流,导致动脉粥样硬化的形成。一氧化氮与内皮功能有关,OSA 患者中血液一氧化氮水平明显降低,推测可能由于缺氧引起氧化应激,导致一氧化氮消耗[18]。(2)炎症因子激活:活性氧簇失平衡可激活一些信号通路而导致基因表达的改变,其中研究较多的为核转录因子κB。研究显示OSA患者核转录因子κB表达增加,介导炎症因子释放,促进了动脉粥样硬化斑块的形成与发展[19]。(3)凝血障碍:凝血系统在动脉粥样硬化中起到关键作用,可能与血小板功能和数量有关。国内李燕等[20]研究显示OSA 患者血小板/淋巴细胞比值明显上升,并推测其血小板/淋巴细胞比值升高与动脉粥样硬化相关。国外研究显示OSA 患者血小板聚集功能增强,血小板平均体积增加,经过治疗后可下降[21]。

4 OSA与心房颤动

美国睡眠心脏健康研究中心研究显示睡眠呼吸暂停患者的心房颤动发生率为3%～5%,而普通人群中这一比例为1%,即使去除肥胖等混杂因素,重度OSA 患者的房性和室性心律不齐发生率也比对照组高2～5倍[22]。心律失常多发生于夜间,10%～25%心房颤动特别是阵发性心房颤动由迷走神经兴奋引起。夜间迷走神经兴奋增加,可能导致心房颤动增加。研究显示,心房颤动的最大持续时间和峰值多发生在午夜至凌晨2点[23]。OSA 可通过增加心脏后负荷、引起左室肥厚、左房纤维化等引发或加重心房颤动。一项回顾性研究使用Cox回归分析显示肥胖和夜间氧饱和度降低是心房颤动的独立危险因素[24]。通过卒中后OSA 与卒中病因学之间关系的研究,发现OSA 患者心源性卒中的发生率高于健康对照组 (41.1%比20.5%)[25]。对于心脏手术后的心房颤动,通过AHI和氧饱和度下降指数来评估,睡眠呼吸暂停和肥胖症患者出现心房颤动的风险更高。在接受心房颤动治疗并随访1年的患者中,发现未经治疗的睡眠呼吸暂停患者中有82%出现心房颤动复发,而经过治疗的睡眠呼吸暂停患者中有42%出现心房颤动复发[26]。另有研究表明,通过CPAP治疗OSA,可以明显减轻心律不齐的发生,睡眠呼吸暂停未经CPAP 治疗,或依从性低可导致心房颤动消融术失败率升高[27]。

5 卒中后与OSA

有报道显示卒中后或短暂性脑缺血发作后睡眠呼吸紊乱的发生率达72% (标准为AHI＞5 次/h),重度睡眠呼吸紊乱 (AHI＞30次/h)占1/3,卒中患者中最常见的睡眠呼吸紊乱是OSA[28]。这可能是由于卒中后导致舌下神经功能障碍,舌根后坠,延髓从脑部的呼吸中枢接收输入信号以支配咽部肌肉,这在维持上呼吸道通畅以及调节膈肌活动中起重要作用,最大的咽肌和舌肌由舌下神经支配,舌下神经起源于脑干,并起到将舌头向前拉的作用[29]。一些研究表明,脑干卒中影响咽部肌肉活动导致吞咽困难,并可能导致卒中患者中睡眠呼吸紊乱的发生率和严重性增加[30]。Brown等[31]研究显示大约40%的缺血性卒中患者患有舌下神经功能障碍导致睡眠呼吸紊乱的发生。卒中后OSA 的发生及程度与卒中的部位密切相关,研究显示脑干和小脑的幕下病变比幕上皮质卒中AHI更高[32]。同样,另一项研究表明,与幕上皮质卒中相比,脑干卒中后睡眠呼吸紊乱的发生率增加3倍,夜间血氧饱和度降低更加明显[33]。缺血性卒中与出血性卒中急性期睡眠呼吸紊乱发生率相差不大,急性期后,缺血性卒中患者睡眠呼吸紊乱发生率变化不大,出血性卒中患者睡眠呼吸紊乱发生率显著降低,有学者认为可能同颅内压降低有关[34]。

6 预防和治疗

CPAP是OSA 的一线治疗方法。由于部分患者对CPAP治疗的耐受性差,导致CPAP 治疗依从性很低,尤其是卒中后的患者因多种因素甚至彻底停用CPAP 治疗。此外,由于伦理学问题,关于CPAP防治卒中的随机对照试验较少。一项研究将140 例新发卒中患者随机分为CPAP组和常规组,结果显示CPAP 组较常规组能明显延长其下一次发生卒中的时间 (14.9个月比7.9个月,P =0.044)[35]。相反,在另一项多中心研究中,共纳入了2 717例心脑血管病患者,随机分为CPAP治疗组和常规治疗组,平均随访3.7年,结果显示CPAP治疗不能预防心血管疾病复发[36]。但是该研究每晚平均CPAP 使用时间为3.3 h,不符合研究的CPAP依从性标准。最近一个纳入7项研究的系统评价显示CPAP治疗对中至重度OSA 患者发生卒中是有效的[37]。伴有OSA 的卒中幸存者的恢复较差,一个包括5项研究汇总的系统评价 (包括近400例OSA 缺血性卒中患者)显示,CPAP 治疗组与无CPAP 治疗组相比,CPAP组神经功能改善更明显[38]。在一项前瞻性队列研究中,166例缺血性卒中患者在急性住院后约2 个月接受了睡眠研究,其中96例 (58%)患者的AHI为20次/h,接受了CPAP治疗,经过7年随访,与坚持CPAP治疗者比较,不能耐受CPAP治疗的中度重度OSA 患者发生非致命性心血管事件 (尤其是复发性卒中)的风险增加了近3倍,危险比为2.87 (95%CI:1.1～7.7,P =0.03)[39]。

综上所述,OSA 与卒中之间存在复杂的双向关系,这种复杂性源于睡眠呼吸紊乱是卒中独立危险因素,同时它通过影响卒中危险因素 (尤其是高血压、动脉粥样硬化、心房颤动)来增加卒中的风险,而且还可能影响患者的功能恢复。此外,卒中会导致 (或加重已有的)OSA。OSA的主要治疗方法是CPAP,坚持CPAP 治疗在预防卒中和改善预后方面是有效的。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突