穿心莲内酯新型给药系统的研究进展

周燃，成佳路，龙凯花

穿心莲内酯新型给药系统的研究进展

周燃，成佳路，龙凯花

（西安培华学院，陕西 西安 710125）

目标：以穿心莲内酯为研讨对象，为制备新型给药系统的进一步探索与开发提供重要参考依据。措施: 经查阅近几年有关穿心莲内酯的研究文献，对它新载体新剂型的研究进度做进一步的概述、对比及总结。结果与讨论：通过把穿心莲内酯和新型给药系统进行联合，为中药有效成分穿心莲内酯的推行和运用提供了一个有利的平台，有利于穿心莲内酯新剂型的研究及其应用进程的成果提高。总结了穿心莲内酯在药物制剂现代研究中的应用，并瞻望了发展前景。

穿心莲内酯；临床应用；新型给药系统

穿心莲内酯（Andrographolide，AG）是从天然双子叶植物穿心莲中所提取出的主要成分，有着抗肿瘤、抗感染和免疫系统的调节等作用，特别突出的是抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗原虫等活性[1]，对日渐提高的机会性感染起到了显著的防护、控制作用，AG属于二萜类内酯化合物，与水不具有相似相溶性且不能发生反应，一般只能采用口服给药的方式进行服药。为了进一步提高AG的生物利用率，近几年研究关于AG新载体，新剂型的文献层出不穷，主要以固体分散体、固体脂质纳米粒、自微乳制备等为主要研究方向，研究新载体对于AG的生物利用率提升效果的影响，总结了穿心莲内酯在药物制剂现代研究中的应用，对穿心莲内酯新剂型的研究和运用进程有着相当重要参考作用。

1 固体脂质纳米粒

王震[2]等采取冷却-匀质法制备异穿心莲内酯固体脂质纳米粒（ATC-Ⅱ-SLN），探索ATC-Ⅱ-SLN在大鼠体内的药动学行为和在小鼠组织中的散布情况。实验采用对比法利用ATC-Ⅱ-SLN（60 mg/kg）和原药ATC-ⅡCMC-Na混悬液（60 mg/kg）分别灌胃进行对比实验，后测定不同时间点实验动物血浆和各组织中的ATC-Ⅱ浓度，采纳DAS2.0计算药物动力学做参考，以总体靶向效率（TE）、相对靶向效率（RTE）、靶向指数（TI）来评价剂型改变后药物在动物体内分布的靶向性特征及变化。结果与ＡＴＣ-Ⅱ相比，ATC-Ⅱ-SLN的主要药动学参数Cmax、AUC、MRT、CL都有着非常明显的差别（P＜0.01），使相对生物利用度较之前提高了3.8倍，肝脏和脾脏中的AUC分别是ATC-Ⅱ的361%和175%，由此看出这种方法在实验的基础上提高了药物的生物利用度，且显著靶向于肝组织，增强了药物的治疗效果。这为进一步探索ATC-Ⅱ-SLN改善药物靶向治疗效果提供了重要的实验依据。

盛欢欢[3]等的主要考察对象为穿心莲总内酯提取物（TLA）为模型药物，将TLA中的穿心莲内酯（AND）、新穿心莲内酯（NEO）、14-去氧穿心莲内酯（DEO）和脱水穿心莲内酯（DEH），使用HPLC测定的方法分别建立包封率和载药量，利用星点设计-效应面法对穿心莲总内酯固体脂质纳米粒（TLA-SLN）的处方工艺做进一步的改良；把形态、粒径、Zeta电位和pH值等作为审核标准来审核TLA-SLN，并对TLA-SLN及其冻干粉采用差示扫描量热分析法做质量评估，利用透析袋法对TLA溶液、TLA混悬液、TLA-SLN混悬液及其冻干粉进行体外释放度的研究并评测。经对降血脂药效学试验后的结果进行分析、对比、总结后可知，通过口服TLA-SLN可以使得小鼠血清中CHO、LDL和TG的浓度（P<0.05）发生明显下降。通过将TLA优化为TLA-SLN之后对比可得，TLA-SLN相较于TLA具有溶解度、稳定性上升的优势。为了能提升TLA中内酯类成分的口服生物利用度和降脂活性，该实验团队所使用的方式是将其溶解度进行提升；释放并且将穿心莲内酯类成分在肠道（特别是十二指肠）的转化时间减少，让其在肠道的转运方式一定程度上做出改变。综上可得出TLA-SLN是一种新型口服给药系统并且具备一定的研究潜质，为AG的新载体提供了更有价值的研究方向。

张生杰[4]等的研究中载体原料为山嵛酸甘汕酯,评价指标为包封性能、粒径大小程度、Zeta电位的程度，评估对制备的影响要素（乳化剂浓度、药质量比、匀质压力的程度）。将其释放机制代入Riger- Peppas方程是可行的，当（即扩散指数）等于0.461时，且该数值在0.43~0.85之间，由此可以看出ATC-Ⅱ-SLN释药在一定程度上和non-Fick's扩散机制是相吻合的,即表明药物的释放与脂质骨架溶蚀之间有着可以相互作用，并没有拮抗作用的影响。随后用3p97分析测定结果，又发现ATC-Ⅱ-SLN在体内的药物动力学过程与二室模型有着很大的关联程度,从实验结果中看药物在生物体内的半衰期得以延长。随后通过对ATC-Ⅱ-SLN和ATC-Ⅱ药物参与影响下对实体肿瘤的抑瘤性能的考查、研究、分析得出，结论为ATC-Ⅱ-SLN的抑瘤性比ATC-Ⅱ的抑瘤性高出1.42倍, 效果更加贴近与阳性药。综合这些结论可知以“山嵛酸甘汕酯” Compritol 888ATO）为载体原料的ATC-Ⅱ-SLN, 其采取的制备方式操作方便、可行性高、重现性好；不仅促进了药物的溶解, 而且使药物的生物利用率得以提升, 除此之外药物的靶向效果在肝部得到显现, 药物在体内的抗肿瘤效果有了提升，此研究具备良好的应用和发展前景。

2 微球

任淼青[5]等以穿心莲内酯为例，将海藻酸盐运用与微球基质的合成,壳层聚合单体采用N-异丙基丙烯酰胺, 为了制备出核-壳结构明显的、药物负载性与控释性相对稳固的载药微球，其研究团队颠覆性的将静电液滴偶联单体聚合工艺应用与此项研究。以Ca2+和Ba2+作为凝胶剂制出Ca-Alg/pNIPAM核壳微球和Ba-Alg/pNIPAM核壳微球；还对微球的基本性能做了分析，运用的技术有光学显微镜、扫描电子显微镜、热失重分析仪、红外光谱仪等;通过溶胀实验和药物释放实验对微球的pH及温度敏感响应性能进行探究; 以L929小鼠成纤维细胞为例,用MTT试验对微球载体的生物相容性评估。又采用掩味实验及压缩试验表明,壳层pNIPAM分子链的引入不仅能提升微球的掩味性能, 还加强了微球的机械性能。控制NIPAM浓度能够调节微球壳层中pNIPAM链的长度和数量, 从而对微球机械强度产生显著影响。核壳型Ba-Alg/pNIPAM微球的制备及性能表征以Ba2+作为交联剂制备了Ba-Alg/pNIPAM核壳型微球。载药微球的药物释放性能及生物相容性评价微球在去离子水中的溶胀行为表明壳层结构中的pNIPAM赋予了核壳微球温度敏感响应特性。综上所述得出制备的核壳型微球载体无明显细胞毒性,可用于药物控释体系。

李春兰[6]等为优化穿心莲内酯微球的制备工艺，所采用的方法为乳化交联法,其中所采用的评价指标是载药量和包封率,然后使用正交设计法选出穿心莲内酯微球最杰出的制备工艺,并对其进行效果检验；将含药微球的特性进行分析。从结果可以看出所得到的微球外形较好；明胶浓度为20%(g/mL)成为了此种制备工艺的制作优势, 23.23%的包封率、2 000 r/min的搅拌速度、40 ℃的乳化温度、3.88%的平均载药量等指标充分说明了这种工艺具有较为优异的重现性。从上述信息可以得出这种穿心莲内酯微球的制备过程的可行性高, 对代化的穿心莲内酯剂型有着重要的指导意义。

张梦晨[7]等则另辟蹊径，所制备凝胶微球采用具有天然高分子特性的海藻酸钠(SA)作为骨架材料,选取丙烯酰胺(Am)聚合交联生成的聚丙烯酰胺(PAAm)进行填充, 其药物模型分子依然采用穿心莲内酯,将静电液滴法制出凝胶微球的方法作为基础,另外采取两种不同的方法丙烯酰胺单体分子掺入其中,制得互穿网络结构的核壳型和基质型两种不同形态的凝胶微球。通过评测微球的各项实验实验指标，所表现出的是基质型Ca-Alg/PAAm微球能更好地降低穿心莲内酯的苦极性。通过进行细胞毒性实验，得到了两种生物相容性较好的凝胶微球;通过进行Am残留量的检验均未发现Am单体的残留。则综上所述，两种实验结合表明该种方式制备出的实验品生物相容性良好, 且适于其他口服制剂的承载。

3 自乳化

李园园[8]等通过筛选制备自乳化制剂系统的三大要素，得出确定最佳处方组成比例，进行自乳化配方的改良。所得的穿心莲内酯最优越自乳化给药系统由中以链甘油三酸酯和无水乙醇结合膏状大豆卵磷脂共同构成, 实验所获得的穿心莲内酯自乳化制剂制作程序简便, 质量较为稳定, 在一定程度上可以将药物的溶解度有所提高。

陈柳钦[9]等采用三种方法来确定穿心莲内酯自乳化制剂的辅料种类及其辅料，并最终评测出最佳处方，这三种方法包括有溶解度试验及其三个指标（平衡时间、效果、乳剂粒径大小）来评价该实验结果，最后通过正交试验和三元相图来确定出最适合的辅料及配方。并对此类试剂进行一定比例的稀释，对所得稀释的乳液进行检测，检测内容为乳液的外观、粒径、Zeta电位和该制剂自身的稳定程度。随后发现当脱水穿心莲内酯自乳化为（聚山梨酯-80）∶（中链甘油三酯）∶（甘油）=5∶2∶3, 粒径为0.023 7 μm, Zeta电位为-0.014 47 V时效果是最好的。在这种状态下，穿心莲内酯自乳化速度有所提升，在室温稳定的情况下放置3个月所呈现的状态仍然是较好的。该实验在制备操作中简便，自乳化速度的提升使得时间缩短，粒径与之前相比小，而且所得到的自乳化制剂清澈明亮，自身稳定性好。

朱双燕[10]等以提高生物利用度作为目标，经过改良优化，将传统自乳化系统以颗粒状的形式表达。因需选择两种难溶性高的药物，则选取穿琥宁和硝苯地平作为模型, 将浊度标准液的澄明度等级进行设定后, 分两步测定出这些药物的分子粒径, 而后以绘制图表比对的方式来通过三种粒径表征方法的规律。将得到辅料和药物以不同的配方制成乳液，分别测定其乳滴粒径, 其后利用紫外可见分光光度法测定其吸光度并观察、比较。将油酸乙酯∶吐温-80∶甘油=13∶25∶13, 测得Zeta电位为-0.015 18 V， 乳滴粒径为0.039 5 μm, 自乳化时间为0.675 5 min的实验结果作为穿心莲内酯自微乳化最佳处方。在优选处方的基础上, 对不同载体所形成颗粒成型率、重分散性进行对比分析, 随之对载体本身、载体用量、载药量进行了考察，并将比例达到最优化，从而可以得出穿心莲内酯自乳化颗粒径的最佳处方。这种方法制出穿心莲内酯自乳化制剂更容易成型、药物也更容易溶出。

4 其他新型给药载体

任淼青[11]等针对穿心莲内酯口服给药存在的药物苦、口感不佳的问题提出了改革方案，用海藻酸钠(Na-Alg)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为基础材料，再制出核-壳型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球结构，所选的工艺技术为静电液滴偶联单体聚合工艺。并对微球的结构和性能进行了评估，扫描电镜的电微观测、对物质分子进行红外光谱分析、溶胀实验和体外释药实验等。实验结果表明，新型的壳核微球有以下几点优势：清晰的壳-核结构、平衡溶胀率在一定温度下（32~36 ℃）有了明显降低（降低可达14.6%）、在模拟胃液（2 h）和模拟肠液（6~8 h）中药物累计释放平衡。这种核-壳结构使实验制备出的新型微球有了更为高效的负载药物能力，并且极大程度上遮盖了药物自身所带有的苦味,更可以得出微球温度/pH这两种响应特性,在一定程度上药物肠靶向释放得以实现。

徐丽女[12]等制备载穿心莲内酯胶原缓释支架采用了物理共混结合真空冷冻干燥的方法, 为评估载药支架的形貌、开孔率及药物释放情况团队采用环境扫描电子显微镜、真密度仪和紫外可见分光光度计来辅助实验，并对比基于常规培养液条件下培养与白细胞介素1β(IL-1β)模拟的炎症环境下培养的实验结果和Alamar Blue实验、FDA染色结果获得信息, 信息表明，当质量分数是0.44%时，载穿心莲内酯胶原缓释支架对IL-1β模拟的炎症环境状态下的软骨细胞内不利于维持表型的基因(如: MMP-1)的转录有抑制作用, 但对于维持表型的基因(如: Aggrecan、TIMP-1)的转录有促进作用, 这样可以让软骨细胞更好的保持它原有的张力，即便是处于炎症环境状态下，对之后的关节炎软骨损伤也起到了恢复作用

5 结束语

近年来，科研工作者通过制备固体脂质纳米粒、载药微球、研制自乳化释药系统、优化核-壳型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球结构、改良胶原缓释支架等新载体新型给药系统，对改善当下穿心莲内酯的天然理化因素有重要意义。研究通过改善提高AG的生物利用度，改善AG给药时味苦，增加AG的药物溶出度，使用Na-Alg和通过NIPAM技术制备出的核-壳型AND/Ca-Alg/pNIPAM微球结构，在掩药物苦味的同时实现了药物对肠的靶向释放，为穿心莲内酯的新给药方式、给药途径、新的药物剂型提供了重要理论指导。

［1］严园园,施高翔,邵菁,汪天明,汪长中. 穿心莲内酯及其衍生物抗感染研究近10年进展[J]. 中国中药杂志,2013,22:3819-3824.

［2］王震,李洁,张生杰,张瑜,韩光. 异穿心莲内酯固体脂质纳米粒药动学、组织分布及靶向性研究[J]. 中药材,2019,09:2118-2122.

［3］盛欢欢. 穿心莲总内酯固体脂质纳米粒的研究[D].新疆医科大学,2012.

［4］张生杰. 穿心莲内酯衍生物ATC-Ⅱ固体脂质纳米粒给药系统研究[D].河南大学,2012.

［5］任淼青. 负载穿心莲内酯的海藻酸盐/pNIPAM核壳型微球载体的构建及性能评价[D].西北大学,2019.

［6］李春兰,杨小云,孙昌霞. 穿心莲内酯微球制备工艺的优化[J]. 中国医药科学,2018,15:44-46+54.

［7］张梦晨. 负载穿心莲内酯的核壳型及基质型海藻酸盐/聚丙烯酰胺微球的制备与表征[D].西北大学,2018.

［8］李园园,华素. 穿心莲内酯自乳化制剂工艺研究[J]. 价值工程, 2016, 36: 122-123.

［9］陈柳钦,崔名全,尹蓉莉,朱双燕,张立,李开. 脱水穿心莲内酯自乳化制剂的制备及质量评价[J]. 中国实验方剂学杂志,2013,11:28-31.

［10］朱双燕. 穿心莲内酯固体自乳化颗粒剂的研究[D].成都中医药大学,2013.

［11］任淼青, 许宁侠, 黄赛朋, 温惠云, 贾朝, 薛伟明. 载穿心莲内酯核-壳型Ca-Alg/pNIPAM微球的制备及性能[J]. 化学工程, 2019, 11: 1-6+33.

［12］徐丽女,刘海蓉,戴瑶,李永生,陈微. 载穿心莲内酯胶原缓释支架促进体外炎症环境下软骨细胞表型维持的研究[J]. 生物医学工程学杂志, 2018, 06: 905-913.

Research Progress in New Drug Delivery Systems for Andrographolide

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（Xi'an Peihua University, Shaanxi Xi'an 710125, China）

Taking andrographolide as the research object, its drug delivery system was studied in order to provide important reference for further exploration and development of a new drug delivery system. After reviewing the research literatures of andrographolide in recent years, the research progress of its new carrier and new dosage form was furthercompared and summarized. The combination of andrographolide and the new drug delivery system provides a favorable platform for the promotion and application of andrographolide as effective ingredient of traditional Chinese medicine, which is conducive to the improvement of the research and application of andrographolide.The application of andrographolide in the modern research of pharmaceutical preparation was summarized, the development prospect of andrographolide was prospected.

Andrographolide; Clinical application; New drug delivery system

2019年校级大学生创新创业训练计划项目（PHDC2019060）。

2020-02-12

周燃（1998-），女，河南漯河人，研究方向为中药新型给药系统及新剂型的研究。

龙凯花（1989-）女，讲师，硕士研究生，研究方向为中药新型给药系统及新剂型的研究。

R285.5

A

1004-0935（2020）05-0549-04