电子烟相关性肺损伤病理研究现状

方三高，陈真伟，魏建国

1 概述

电子烟(electronic cigarettes/E-cigarettes)属于电子尼古丁传输系统(electronic nicotine delivery systems, ENDS)，包括雾化器(vapes)、蒸发器(vaporizers)、雾化笔(vape pens)、水烟筒笔(hookah pens)、电子水烟袋(e-hookahs)、电子烟斗(electronic pipes/e-pipes)、类香烟(cigalikes)、电子液/电子果汁(e-liquid/e-juice)等[1-5]，最初作为替代品用于戒烟。其商品名目繁多，据统计，截止到2018年已有超过288种模型、15 500种不同的产品[6]，绝大多数具有模仿传统香烟外形、维护吸烟感觉、释放汽化烟雾的共同特征，被设计成工艺品、时尚品、功能品如U盘、钢笔、荧光笔、手机等，外观精美，携带方便，目前已经升级为第四代[7]。首创者为美国工程师吉尔伯特(Gilbert)，1963年申请并获得“无烟气、非烟草卷烟”的专利，当初并未取得商业上的成功，直到2003年，韩力药剂师申请并获得了“一种非可燃性电子雾化香烟”的发明专利而由此引起的，被投资者看中，进行投产并获利[8]。我国为全球最大的电子烟生产国和出口国，2017年消费人数达740万，而由此引起的电子烟相关性肺损伤(Vaping-associated lung injury/Vaping-associated pulmonary injury, VALI/VAPI)应加以重视，其在美国已经成为非常严重的流行病[2,9]。我们应及时了解其临床病理特点，有助于精准诊治。

2 病因学

VALI/VAPI是一种通过电子雾化吸入尼古丁、四氢大麻酚、大麻二酚等活性物质产生的气溶胶而引起的严重呼吸系统疾病，病变与使用电子烟密切相关，所有患者都有近期直接吸食或接触电子烟史。尽管不含或仅含少量可燃性香烟存在的焦油或其他一些致癌物，但四氢大麻酚油或精油可引起超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)，蒸汽加热可造成金属烟雾热和聚合物烟雾热等热灼伤，富含油脂的添加剂可导致外源性类脂性肺炎(exogenous lipoid pneumonia, ELP)。超细颗粒、挥发性有机化合物如丙二醇、甘油、多环芳烃、亚硝胺，金属锰和锌、含有二乙酰和2,3-戊二酮的调味剂等单独或与其他物质协同作用，引起弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)、急性嗜酸性粒细胞增多肺炎(acute eosinophilic pneumonia, AEP)等。实验表明[1,10]，电子烟可改变肺纤毛细胞、产黏液细胞和棒状细胞的生理状态，纤毛减少，鳞化增加，降低对感染的抵抗。

3 流行病学

2016～2017年四川省成人烟草流行现况调查[11]显示，电子烟使用率为0.80%；而2019年海口市烟草流行状况调查[12]显示电子烟使用率为0.72%。但国内烟民基数庞大，电子烟危害不容忽视。电子烟2007年进入美国市场，到2014年已经成为美国年轻人中最常用的烟草产品。2017～2018年美国高中生使用电子烟的比例从11.7%增加到20.8%[1]。大麻合法化，定制特别而便捷的电子器具成为一种时髦，这种新型流行病已演变成公共卫生危机。来自伊利诺伊州的数据显示，2019年VALI的平均就诊率是2018年同期的2倍[13]。截至2019年11月5日，疾控中心报告了2 051例VALI，24个州有39例患者死亡，其中最小的患者仅13岁[14]。

4 临床表现

患者一般在症状发作前90天内使用电子烟相关产品，最常见的是含有四氢大麻酚的精油(84%)，83%为男性[4]，患者中位年龄19岁(16～53岁)。呼吸道症状有呼吸急促(87%)、咳嗽(83%)和胸痛(55%)，大多数患者呼吸困难，部分发展为严重的急性呼吸窘迫综合征；胃肠道症状包括恶心(70%)、呕吐(66%)、腹泻(43%)和腹痛(43%)；所有患者出现一种或多种体质症状，最常见的是主观发烧(81%)[13]。

5 影像学特征

胸部X光片显示双肺浸润，最典型的CT表现为小叶及其周围斑驳分布的毛玻璃样结节，主要在中下叶。可出现类似机化性肺炎“逆光晕征(reverse halo sign)”或“环礁征(atoll sign)”[6,15]。有的呈结节状或“老树发新芽般浸润(tree-in-bud infiltrates)[14]”。

6 病理改变

6.1 镜检不论是支气管肺活检，还是开放性肺活检，大多数病例表现出以气道为中心的急性肺损伤，表现为机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)、无法分类的急性肺损伤及其不同模式的组合。OP常伴有严重的细支气管炎，引起DAH，上皮脱落，细支气管黏膜水肿，肺泡中可出现泡沫样组织细胞及空泡状巨噬细胞集聚。OP和(或)DAD常见特征包括纤维母细胞性栓子及透明膜形成、间质增宽、Ⅱ型肺泡细胞增生。肺泡腔内纤维素性渗出形成特征的蛇形或息肉状纤维母细胞性栓子(马森小体“Masson bodies”)[3]。有的气道间隙伴局灶性急性炎细胞浸润及慢性间质性炎，但并不具有特异性。中性粒细胞增多明显，但嗜酸性粒细胞很少。DAD与OP区域混合形成混合性急性肺损伤，透明膜形成以及纤维母细胞性肺泡间隔增宽，而AEP表现为肺泡间隙和间质中弥漫性嗜酸性粒细胞浸润。

6.2 免疫表型免疫组化标记显示由CD3阳性T细胞和很少的CD20阳性B细胞组成[3]。所有情况下气道间隙中都存在数量不等的CD68阳性巨噬细胞，但这一特征并不突出，与典型的外源性脂质性肺炎中观察到的粗空泡状胞质特征不同，缺乏多核巨细胞包围的组织间脂质沉积物。

6.3 特殊染色支气管肺泡灌洗标本的细胞学油红O染色，证实了气道间隙存在富含脂质的巨噬细胞——载脂巨噬细胞(lipid-laden macrophages, LLM)，表现为具有组织细胞样圆形核的大细胞，大小不一或融合，胞质充满橙红色小圆滴，数量不定，可很小，几乎无法辨认；也可很大，使核偏位，以至于使细胞的整个细胞质不透明，但没有类脂性肺炎包涵粗大空泡的巨细胞。LLM尚未设置临界值，检测的灵敏度为57%～100%，特异性为57%～89%，仅具有提示作用[2,16-17]。

7 诊断

VALI/VAPI的诊断需要临床、影像学与病理相结合，有条件可举行多学科协作(MDT)。2019年8月30日疾控中心[5]制定的诊断标准为：在症状发作前90天内使用电子烟类产品为必备条件；X线上肺部浸润或CT上出现毛玻璃样结节；初次检查时无肺部感染。流感病毒PCR反应阴性。所有其他呼吸道传染病测试如肺炎链球菌、军团菌、人免疫缺陷病毒(HIV)相关的机会性呼吸道感染必须除外；患者没有心脏病、风湿性或肿瘤性疾病等其他证据可替代诊断。作为临床排除性诊断，其症状与某些传染病及其他肺病相重叠，详细了解患者病史非常重要。

8 鉴别诊断

VALI的急性肺损伤，不论是OP还是DAD，其病理改变是非特异性的[18-19]，呈现泡沫状外观的巨噬细胞胞质富含脂质空泡，需与ELP/脂质性肺炎[20]及某些病毒性肺炎相鉴别，它们极为相似，需临床、影像及病理相结合，并借助于流行病学调查与病因溯源方可诊断。病毒性肺炎镜下发现病毒性包涵体具有一定的提示作用，而抗体或核酸检测可提供直接证据。

9 治疗

疑似VALI患者应进行胸片检查，对于血氧饱和度<95%或呼吸窘迫者，建议住院治疗[22]。停止使用电子烟后，部分患者症状得到改善，但绝大多数住院患者在接受大剂量糖皮质激素治疗后得到康复，仅极少数患者因呼吸衰竭死亡。

10 预防

对于电子烟肆虐，世界各国采取了不同的管理措施。美国于2016年依据“家庭吸烟预防和烟草控制法”将电子烟定义为其他烟草制品，日本将其列为烟草制品进行管制，而巴西、新加坡等国则明令禁止销售电子烟。2018年10月10日，我国香港称将全面禁止电子烟及其他新型烟草产品。2018年8月28日，国家市场监督管理总局、国家烟草专卖局联合发布《关于禁止向未成年人出售电子烟的通告》，2019年11月1日发布《关于进一步保护未成年人免受电子烟侵害的通告》，敦促电商平台下架电子烟产品，拉开了抗击VALI的序幕。持续增加的病例及累积死亡例数的不断攀升，人们已经意识到VALI是一种新型瘟疫[21-23]。