化疗药物导致手足综合征的中西防治进展

刘 银，李雪梅*

（靖江市中医院临床药学室，江苏 泰州 214500）

目前治疗恶性肿瘤重要方法包括：化疗、靶向治疗和免疫治疗。在治疗过程中除了会出现标识性较强的不良反应如：肝肾损害、骨髓抑制、胃肠道反应外，还有患者会出现一些被忽略的皮肤相关的不良反应，可以从轻微的皮诊到影响生活质量的严重皮肤不良反应，例如发生率比较高的手足综合征（hand-foot syndrome，HFS），又被称为掌跖痛性红斑、布格道夫反应。最早的关于HFS报道是在1984年，研究者为来自哈弗医学院Lokin和Moore。它的发生率高的原因可能与患者用药的种类、给药的剂量及给药次数、给药的方法相关，当剂量累积到一定程度后引发的皮肤和神经损害。

1 引起手足综合征的药物及相关机制

抗肿瘤药物在临床使用上发展迅速而且种类繁多，主要包括两大类：细胞毒类药物和激酶靶向药物。引发HFS不良反应主要集中在细胞毒性类药物，通常发生在化疗和分子靶身治疗的过程中。

1.1 细胞毒性化疗药物

与卡培他滨相关性的HFS报道高达50～65%，为报道频率较高的药物之一。卡培他滨为5-Fu的前药，先在肝脏中经羧基脂酶转化，再由胞苷脱氨酶及胸苷磷酸化酶的催化，生成5-Fu。其中胸苷磷酸化酶容易聚集在手足部位，浓度较高于其他部位，代谢物也相应增加，导致HFS发生。其次是细胞周期特异性药物5-FU连续滴注给药，HFS发生率高达67%。有学者认为是5-Fu局部蓄积引起的。患者进到到6～8个化疗周期，HFS的发生率也可能会更加高。关于脂质体阿霉素导致HFS的原因还没有完全清楚，可能是临床上多次给药剂量累积，HFS的发生率为3.4%～40%，情况不一。三代铂类药物奥沙利铂化疗过程剂量蓄积800 mg以上，HFS发生率会更高，达到99.31%。替吉奥为复方制剂，主要成分之一替加氟是5-Fu的前药，在体内也会有一定的蓄积，发生相关的皮肤损害。

1.2 靶向药物

小分子靶向药物中索拉非尼和阿帕替尼的HFS发生率略高。其中有报道分析索拉非尼治疗肝癌130例患者中，HFS的发生率为32.3%，其3级的约有7.69%，患者的生存质量受到严重影响。相关报道阿帕替尼相关HFS的发生率为19.7%，其3级以上常见。引发的HFS，有学者认为屯抑制血管内皮生长因子有关，阻断其通路，对真皮血管造成损伤，致使有害物质残留皮肤组织引发炎症反应，还可能是这类药物比较容易聚集在汗腺丰富处，易引发HFS。

2 手足综合征的临床表现

HFS常见于手掌、足底，以及皮摩擦较多的部位。从手掌开始，到指腹、指侧、鱼际部位。开始由刺痛感，三四天后，皮肤出现红斑烧灼样疼痛，接着会出现蜕皮、脱屑、水泡、指纹变淡或消失。如果继续加重，出现溃烂、渗出，注意是否感染，会导致功能障碍和极度疼痛。HFS的发生有以下特点：药物的特异性、剂量依赖性。HFS出现的时间短在使用后两天，大多在两三周左右，也有患者10个月后才出现。当患者停药一至五周，症状会慢慢缓解，大多数患者的病程为自限性。

3 手足综合征的预防

3.1 相关物质的水平预测

新加坡国立大学及癌症研究中心在2017年的研究报告中，口服卡培他单药化疗的210位患者，进行关于患者给予吡哆醇或安慰剂后≥2级HFS的发生时间和发生率进行了比较。结果显示，≥2级的HFS发生率与发生时间之间没有显著差异，血清和红细胞叶酸水平增加、伤口的愈合和细胞骨架固定相关基因变异和HFS风险增加存在相关性。而血清和红细胞叶酸水平是HFS的独立预测因素。

3.2 患者用药教育和支持疗法

用药教育包括，在治疗用药过程中可能会出现的不良反应进行相关的宣教，如HFS，对生活方面进行指导，如穿着宽松衣服、患者饮食、避免摩擦、局部冷却等，早期评估患者自评相关症状等。支持疗法，尤其恶性肿瘤的患者在治疗过程会出现一系列不良反应时，心理比较敏感和脆弱，给予心理支持，提高用药的依从性。

4 手足综合征的治疗

4.1 剂量调整或者停药

大多数患者HFS的发生会在前三个化疗周期，占比为86%，有2/3的患者会发生在第二个化疗周期。以卡培他滨为例HFS一般会在化疗的第2周期及以后的出现，而且患者的临床症状会随着化疗周期的增多而变得严重。如果患者出现了Ⅱ级或Ⅱ级以上的症状时，需要考虑减少药物剂量或停止化疗。在临床实际化疗用药过程中，可根据患者实验室指标、生活状态，设计个体化给药。

4.2 局部防护

为防止手足皮肤被挤压或摩擦宜衣物宽松，穿著使用手套、鞋垫等。在阳光下应使用防晒霜等防嗮措施，避免剧烈运动和体力劳动，防止皮肤温度过高、损伤、化疗药物局部集聚等诱发或加重HFS。在手和脚表面，尤其是皮肤折痕位置，涂抹护肤霜，如：维生素E霜、尿素霜、凡士林软膏、湿润烧伤膏、水飞蓟素凝胶、2%西地那非乳膏等。还可以保持皮肤柔软，防止皲裂，助于减轻症状。

4.3 中医学对HFS的治疗

4.3.1 清热解毒，通络逐淤

郭婷等采用复方黄柏液对40例HFS患者进行治疗，通过对疼痛、溃疡、肌肉萎缩三大症状评估，双手双脚通过中药汤剂浸泡，不仅对HFS有治疗效果，而且还可以有效缓解患者的疼痛、溃疡和肌肉萎缩，提高了患者的生活质量。

4.3.2 活血通络，益气养血

赵晶用补阳还五汤（地龙15 g、赤芍15 g、当归尾15 g、川芎10 g、桃仁10 g、黄芪30 g、红花6 g、甘草5 g），手足熏洗加内服，直至化疗结束。内服结合外用，健脾益气，活血养血，大幅度减少HFS发生率。

4.3.3 温经通络，健脾益肾

张晓迪等采用中药外洗（桂枝10 g、老鹳草20 g、附子10 g、红花10 g、当归20 g、黄芪20 g）对30例患者进行治疗，温水稀释每日一次外洗手足，连续两个周期。其中16例症状明显减轻，4例症状消失。在抗炎、改善肿胀方面效果尤显。

4.4 全身用药

口服维生素B6在一些报道中可以有效防治HFS，但最近的文献汇总评价发现，还没足够的证据表明Vb6可以防治HFS。

口服皮质类固醇激素(地塞米松片D1-4，8mg，Bid；D5，4 mg，Bid；D6，4 mg，Qd)可以降低阿霉素脂质体引起的HFS。如有开放性创面发生，需防止金黄色葡萄球菌感染。

口服塞来昔布，是一种COX-2抑制剂，具有抗肿瘤新生血管生成，可以预防卡培他滨引起的HFS发生率，但需考虑心血管风险。

维生素E是一种脂溶性的抗氧化剂，对细胞膜有稳定细的作用。在相关报道中，选取服用卡培他滨治疗80例患者，40例给予维生素E口服（300 mg/D）预防用药，其中患者出现HFS为28.5%，未观察到3度的患者。对照组未给予预防用药，HFS发生率为52.6%，3度的患者为2.5%。预防用药的效果比较显著。

5 结 论

迄今为止，HFS发生的确切机制尚不清楚。虽然HFS并不威及生命，但影响着患者的生活质量，关系着患者化疗用药的连续性。随着卡培他滨使用范围扩大，在各类指南被推荐的级别也越来越高，因此导致的HFS患者越来越多。目前临床上研究众多，中医药有其独特的优势，在改善HFS症状，抗肿瘤方面扮演着重要的角色，弥补了西医的不足。