瘢痕治疗现状与进展

高振 武晓莉 李青峰

瘢痕是皮肤在各种创伤后形成的自然产物，病理性瘢痕是在创伤愈合过程中由于各种内外因素导致的病理性结果，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，表现为瘢痕组织过度生长，其形成的机制尚未完全明确。对于影响病人容貌或心理健康的轻度瘢痕以及导致肢体和器官功能障碍的严重瘢痕，均需要进行治疗。传统的治疗手段包括手术、放射、药物、激光、压力、硅胶制剂、表皮移植以及综合治疗等。近年来一些新兴治疗方法不断出现，包括脂肪移植、干细胞移植、肉毒素注射、组织工程皮肤移植等，这些新兴的治疗方法取得了一定的疗效，但基本还在研究阶段。

为获得最佳的治疗效果，瘢痕治疗需要早期干预、联合治疗、充分治疗，需要根据瘢痕的具体类型和发展阶段制定综合治疗方案，但总体而言，在瘢痕治疗上我们仍缺乏统一的诊疗规范，亟需更多的循证医学证据来建立标准的同质化的治疗体系。

一、传统治疗方法的现状

1.手术治疗:影响功能的瘢痕以及非手术治疗效果不理想的瘢痕可考虑手术治疗。瘢痕较小可以考虑切除后直接缝合或者设计各种局部皮瓣，瘢痕面积较大时可采用游离皮片移植、扩张皮瓣、预构皮瓣等。针对具有增生倾向的病理性瘢痕，手术后还需要联合其他治疗，如放疗、药物注射和激光等以防复发[1]。我们不推荐瘢痕疙瘩切除后进行植皮治疗，临床常见植皮后复发病例来诊，一是植皮成活后错过最好的放疗时机，二是取皮区也容易形成病理性瘢痕，造成更严重的问题。

手术后应注重减少皮肤伤口的张力。张力较大部位更容易出现瘢痕增宽甚至增生，而采用减张措施可以有效抑制瘢痕的增生。研究者提出不同的减张缝合方法，目前常用的方式包括皮下超减张缝合、皮肤牵张器、减张胶布、减张器等。陈立彬等[2]提出采用鱼骨线减张缝合技术，可降低术后瘢痕变宽及增生的风险。柴琳琳等[3]提出用深部埋置环形褥式减张缝合技术缝合切口，效果稳定可靠，操作简单，可显著减轻术后切口瘢痕。减张胶布应用广泛，使用方便、易于更换，但多用于一些张力较小的手术切口，而对于张力较大的手术切口，则需使用减张器。

2.放射治疗:电子线、浅表X射线和近距离放射治疗已在瘢痕治疗中获得了良好的效果。放射治疗主要是作为手术去除瘢痕后的辅助治疗手段，防止瘢痕复发。目前针对术后放疗时机、时间间隔以及放疗剂量尚没有明确统一的标准。比较广泛采用的是在术后早期(术后24小时内)开始电子线放疗，总剂量为15～20 Gy[4]。放疗结合手术切除是瘢痕疙瘩最有效的治疗方法，目前优选的是电子线放射，其风险是可能会导致恶性肿瘤，特别是对放射高度敏感的部位如乳腺、甲状腺等，但罕见发生[4]。放射剂量应根据不同的病人、不同的瘢痕类型、不同的部位等选择不同的方案，以最大限度减少复发，减少并发症。目前临床还缺乏相关的大样本研究，不能做到个体化、精细化放疗。

3.药物治疗：(1)口服药物：目前临床上疗效较好的口服类药物缺乏，应用较多的是积雪苷片和曲尼司特。积雪苷片为纯中药提取物，主要成分是积雪草总苷，对瘢痕组织形成有调控功能，可作用于成纤维细胞，降低细胞变性，还具有促进愈合、调控愈合的作用。曲尼司特是一种抗变态反应药，为过敏反应介质阻释剂，有稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞的作用，理论上有抑制瘢痕的效果，但缺乏确凿的临床证据。因此，有效的口服药也是急需我们重点研究的方向。(2)抗肿瘤药物：抗肿瘤药物的作用机制是干扰瘢痕细胞核酸合成从而影响DNA的复制，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、博来霉素、丝裂霉素等。目前，5-FU被广泛应用于病理性瘢痕的治疗，已有大量文献报道5-FU联合曲安奈德治疗病理性瘢痕安全、有效、复发率低[5]。有报道认为，对于单纯使用5-FU治疗，高浓度的 5-FU可能会导致局部细胞大量坏死而使新的瘢痕形成，复发率高，而低浓度5-FU注射并不能使瘢痕疙瘩明显缩小，并且由于其致痛性，病人的顺应性不高。我们团队在临床使用抗肿瘤药物治疗瘢痕疙瘩中发现有些病人存在一定的不良反应。(3)糖皮质激素：糖皮质激素是目前治疗病理性瘢痕应用最为广泛的药物之一，瘢痕治疗常用曲安奈德、复方倍他米松等。皮质激素治疗瘢痕的创新性应用较少，Ogawa曾在会议中报道使用地泼罗酮丙酸酯激素贴治疗瘢痕疙瘩也能达到与局部注射激素同样的效果。我们在临床治疗中使用含有曲安奈德的贴膏治疗增生性瘢痕和较小的瘢痕疙瘩，以及用于瘢痕疙瘩注射平软后预防复发，也获得了很好的疗效。这种贴剂能够避免病人注射的痛苦，同时其持续缓慢的激素释放可能对抑制病理性瘢痕内慢性持续性炎症反应更为适合。另外，有研究者提出将皮质激素和可皮内注射的凝胶如透明质酸混合后注射瘢痕，以提高激素在局部的存留，并减少全身不良反应。

4.激光治疗：激光可以作为瘢痕预防的手段，对于瘢痕形成初期的高危病人非常必要，激光也可以作为瘢痕治疗的手段，其原理有的是封闭瘢痕血供，有的是减少瘢痕体积，有的是重启皮肤的修复过程[6]。干预方式分为单纯激光治疗和激光联合其他方式治疗，近年来联合治疗在临床应用越来越多，包括两种以上不同类型的激光联合、激光辅助药物导入、激光联合微脂肪移植、激光联合A型肉毒素注射等[7]。不同类型的瘢痕以及同一类型不同发展阶段的瘢痕需要的激光治疗方式是不同的，治疗方法需具体结合临床进行选择。比如烧伤后的护理期，32%～70%的病人会产生增生性瘢痕，可以采用点阵激光联合5-FU、类固醇导入等联合干预。激光治疗瘢痕可取得一定的效果，但也存在其自身的局限性。

5.压力治疗：压力可引起组织缺氧,导致成纤维细胞合成胶原的速度下降,可防止瘢痕增生和挛缩。其分子机制为通过减少血液中氧和营养物质向瘢痕输送，导致局部前列腺素-E2的增加，从而激活胶原降解。弹力衣作为一种压迫装置，因其使用简便，价格便宜，已成为瘢痕预防的一个有效方法。但压力疗法也存在着一些并发症，如引起皮疹和皮肤糜烂以及局部发育欠佳，严重者甚至引起骨骼和牙齿的畸形。除常规的弹力衣压迫外，近年来发展的3D打印立体面罩能够针对病人的面部瘢痕进行个性化定制，起到精准有效的压力治疗效果。3D面罩与硅胶制剂结合应用，可获得更佳的抑制瘢痕效果。使用具有低温热塑和形状记忆功能的高分子材料，针对不同形状瘢痕制成立体支架，也是一种新型方法，可显著提高压迫的效果。两者的缺点是需根据瘢痕的恢复情况进行多次调整。

6.硅胶制剂：硅胶制剂是临床上常见的瘢痕治疗药物，可松弛软化瘢痕并使瘢痕平坦，有效地改善瘢痕弹性、厚度、瘙痒、红斑等[8]。临床上推荐从伤口愈合2周开始，每天外用硅胶12～24小时，持续至少2个月。硅胶制剂对瘢痕具有明确疗效，并且易于获取，这些使得其在病理性瘢痕的治疗和预防中应用非常广泛，并且随着新技术的发展如3D打印技术的出现，可根据病人瘢痕形状进行个性化定制。目前，临床上出现多种硅胶复合制剂，例如复合壳聚糖或维生素C或维生素 E等，有文献报道硅胶复合维生素 E的硅胶制剂相较于单纯硅胶的疗效稍好，但Cochrane系统评价分析提示其效果还有待观察。

7.表皮移植：瘢痕常伴有色素脱失，尤其是在面颈部和四肢远端易于显露的部位，需要解决美观的问题，而激光治疗效果欠佳。以往采用刃厚皮片移植、薄中厚皮片移植和软组织扩张器等方法治疗，但这些治疗方法的主要问题是造成供区创伤和刺激色素脱失区，有进一步导致瘢痕增生的可能。现在可利用ReCell技术和皮肤分离表皮移植技术治疗瘢痕色素脱失[9]。ReCell是一个快速自体细胞收集、分离、移植的技术，已开发成试剂盒，可制备成自体表皮单细胞悬液，再将其喷洒于磨削去表皮的瘢痕表面，能够补充色素细胞的缺失[10]。ReCell技术存在的最大问题是色素不均匀。利用皮肤分离仪获得表皮后进行移植，也可以修复瘢痕色脱，但是对操作的精细度有很高的要求。因此两种技术都有进一步优化和提升的必要。

8.联合治疗：目前临床多采用多种方式联合治疗瘢痕，尤其是病理性瘢痕，单一方式较难取得良好的临床效果。例如，5-FU注射联合CO2激光治疗病理性瘢痕[11]，PDL与Nd:YAG两种激光联合治疗术后瘢痕[12]，超声药物导入联合CO2点阵激光治疗增生性瘢痕[13-14]，CO2激光联合32P同位素敷贴治疗老年瘢痕疙瘩[15]，32P胶体注射及敷贴联合治疗瘢痕疙瘩[16]，均取得了一定的效果。最近有学者主张先行药物注射治疗病理性瘢痕，待瘢痕软化变薄后行放射治疗，显著减少了病理性瘢痕的复发。我们团队近期会议报道在瘢痕变薄后先采用CO2点阵激光或Plasma治疗，然后再进行放疗，其治疗效果更好，复发率更低。

二、新兴治疗方法的进展

1.脂肪移植：自体脂肪组织中的脂肪源性干细胞具有抗血管内皮细胞凋亡和诱导血管新生的特性，可促进创伤愈合、软组织修复和瘢痕重塑[17]。研究者将脂肪颗粒注射入瘢痕中后，通过超声检查发现脂肪移植术后皮下组织增厚，血管密度增加，瘢痕向正常皮肤改变[18]。之前无规则排布的皮下弹性纤维恢复之前的规则分布[19]，并且脂肪颗粒可以促进瘢痕下毛细血管的生长从而改善瘢痕局部微环境[20]。也有研究发现移植的脂肪组织可以替代部分瘢痕组织，有助于减少病理性纤维化，抑制修复过程中胶原的过度产生，促进皮肤瘢痕的修复[21]。Xu等[22]对80例病人采用了自体脂肪移植治疗术后增生性瘢痕，结果发现瘢痕的厚度、颜色及弹性均获得了明显改善，且镜下观察到瘢痕组织中的成纤维细胞数量和密度明显下降，Ⅲ型胶原的形态也趋于正常。因此，自体脂肪移植技术在皮肤瘢痕修复方面也具有一定的治疗价值。

2.干细胞移植：干细胞是近年来生命科学领域的前沿和研究热点，由于其强大的再生、免疫调节、抗炎、抗纤维化等功能，为瘢痕的治疗开辟了一条新途径[23-25]。目前报道的多种干细胞已在瘢痕治疗中取得了较为肯定的治疗效果。Yun等[26]将从人体抽离出的脂肪源性干细胞注射在猪背部早期瘢痕的皮下组织，证明了脂肪源性干细胞在瘢痕形成早期能够通过减少肥大细胞的活性，抑制纤维化形成，从而抑制瘢痕进展。Fang等[27]用人骨髓间充质干细胞条件培养基，分别处理培养的正常皮肤、增生性瘢痕、萎缩性瘢痕和瘢痕疙瘩成纤维细胞，发现骨髓间充质干细胞条件培养基能够抑制增生性瘢痕和瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、迁移，还可能通过旁分泌的方式发挥抗瘢痕作用。根据目前已报道的干细胞治疗瘢痕的研究结果，已经初步证明了干细胞治疗瘢痕的有效性，但从整体水平观察，干细胞用于瘢痕治疗还处于初步探索阶段，生物安全性及作用机制仍需深入研究。

3.肉毒素注射：研究发现，A型肉毒素能够通过干扰瘢痕组织内成纤维细胞增殖，调节胶原的合成和降解，降低转化生长因子β的活性，减少皮肤表面张力来抑制瘢痕的形成[28]。近年来大量临床研究证实，局部注射A 型肉毒素治疗瘢痕具有一定疗效，不良反应较少，安全性较高[29]，而且还可减轻瘢痕增生部位疼痛、瘙痒等症状[30-32]。Xiao等[33]研究了19例增生性瘢痕的病人，接受3个月的A型肉毒素注射，在6个月的随访中所有病人的瘢痕均有明显的改善。Hu等[34]的研究表明，通过术后即刻注射A型肉毒素可以改善瘢痕的远期恢复情况，取得了良好的效果。结果提示肉毒素的作用机制在于抑制局部肌肉运动，减少了皮肤的内在张力，从而减少了张力对伤口的刺激。然而目前A 型肉毒素还没有在临床大规模应用的数据，治疗瘢痕使用的最佳剂量、最佳时机等相关内容也无统一标准，仍需要进行研究。

4.组织工程化皮肤：组织工程化皮肤是将体外培养的活细胞种植于天然或人工合成的细胞外基质上，在体外培养一定时间后植入皮肤缺损区，以达到修复重建的目的。组织工程化皮肤在移植后形成暂时性或永久性创面覆盖，主要有表皮替代物、真皮替代物、复合皮肤替代物3类。除了临床上已使用的脱细胞真皮，大量基础研究报道了更为复杂的创面修复模型，包括采用黑色素细胞、血管内皮细胞、间充质干细胞、脂肪干细胞、毛囊祖细胞或诱导多能干细胞等作为种子细胞，然后复合各种生物材料，构建组织工程化皮肤[35-38]。这类模型可以促进生物信号通路的激活，促进创面快速愈合，但现有技术还没有能力提供理想的组织工程化皮肤。

三、展望

瘢痕是医学界的难题，临床疗效和病人的期望仍存在着巨大的差距，这要求我们要不断创新技术，探索其病理机制，以期在防治手段上取得新的突破。同时，在瘢痕治疗方法上我们仍相对缺乏统一的标准流程，统一的治疗路径，统一的客观评价标准，这一方面是由于我们在某些领域缺乏大规模的临床随机对照研究，高等级证据不足，一方面是由于不同医生对不同疗法的固有经验和偏好难以短时改变。

关于创伤后瘢痕的预防，如何预测病人伤口是否会向病理性瘢痕发展，如何通过统一的、标准的治疗方案减轻瘢痕尤其是大面积烧烫伤后瘢痕的形成，仍是瘢痕预防面临的重要问题；关于瘢痕的治疗药物，一些拮抗瘢痕形成相关因子的方案尚在研究阶段，随着生物医学技术的发展，不久的将来或许会进入临床应用；对于线性瘢痕的治疗，由于皮肤没有再生能力，最完美的愈合也会残留线性瘢痕，各种疗法均无法去除，能否通过再生医学的方法完全去除线性瘢痕，是需要我们攻克的难题；对于病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩，探明其发病机制是解决问题的关键，但近年来国内外研究鲜有进展，陷入困局。我们团队已在尝试从全身内分泌因素、免疫因素进行研究，初步有所发现。总体来看，近年来国内的瘢痕治疗研究取得了很大的发展，比国外的研究更为活跃，新的技术和方法不断出现，但瘢痕问题的解决仍然任重道远。